禁食及糖尿病条件下肝糖异生的调节机制

　　在禁食状态，体液中循环的胰高血糖素的增加通过诱导糖原异生作用，促进了肝脏葡萄糖的产生。促发cAMP信号通路，通过CREB辅激活因子 CRTC2的去磷酸化，提升了糖原异生基因的表达。胰高血糖素在一定程度上通过蛋白激酶A(PKA)介导的对CRTC2激酶SIK2的抑制作用，促进了 CRTC2的去磷酸化。

　　已知许多Ser/Thr磷酸酶似乎都能引起CRTC2的去磷酸化，但是通过哪种激素信号来调节这些酶还不可知。

　　近日，美国哥伦比亚大学的研究人员发现，老鼠的胰高血糖素通过动员细胞内的钙存储，激活钙/钙调蛋白依赖的Ser/Thr磷酸化酶(又称为 PP3CA)，促进了肝细胞中CRTC2的去磷酸化。胰高血糖素通过PKA介导的肌醇三磷酸受体(InsP3Rs)的磷酸化，提升了细胞质基质的钙浓度。激活的InsP3Rs促进了磷酸酶介导的CRCT2的去磷酸化作用，增强了糖原异生基因的表达。

　　在进食期间，胰岛素的表达增加，通过AKT介导的InsP3Rs的失活，降低了CRCT2的活性。而在糖尿病患者中，InsP3R的活性被提高，导致了糖原异生作用的上调。

　　在胰岛素抗性背景下，肝内InsP3Rs以及磷酸酶的下调提升了循环的葡萄糖的水平。这些结果阐明了在禁食及糖尿病InsP3Rs调节肝脏葡萄糖的机制。