交流探讨:缓释制剂开发问题

上一篇 / 下一篇  2010-12-02 14:03:50

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  现在开发各种缓释制剂,已成为一种发展的趋势,并且很多的产品都是仿制。在开发的过程中,我发现按照处方要求开发的产品在体外的溶出曲线和对照品可以以假乱真,但是在体内且有很大的差别.现在开发的误区认为溶出曲线一致体内也应该差不了多少.但往往事与愿违。

  那我们应该如何先去评价体外的溶出度,使他能够与对照品一样能够有体内的相关性?

  不是所有的药物的体外溶出度与体内吸收具有相关性。研究表明,一般说来溶解度差的,不易释放的药物与体内吸收才有较大的相关性。而在新药的质量研究阶段,只要你的产品体外溶出曲线与被仿制产品的溶出曲线基本一致即可,因为还有临床研究,既进行生物利用度实验。正如前面所说,有些药物体外溶出与体内吸收并不呈正相关,但实际操作中谁敢在体外溶出作出不一致(pangpang1975,)

  1.要与对照片比较多种介质中的释放度,有人工胃液(pH1.0或1.2)、人工肠液(pH6.8、pH5.4),水。有时:前三个小时为人工胃液,后面为肠液。

  2.还要考查片剂释放不同时间段的硬度变化情况(手捏),将自制片与对照片作比较。因为溶出仪环境并不能完全模拟胃肠环境,如胃肠的蠕动,在溶出仪中便没有,即便片已成一团软胶,溶出仪中释放仍然稳定,而在胃肠中不一定能再稳定释放。 (螽斯,)

  一般说来溶解度差的,不易释放的药物与体内吸收才有较大的相关性。依据何在?难道说溶解度好的,易释放的药物体内外就没有相关性了?我倒是觉得溶解度好的,易释放的药物体内外相关性应该更好才对。因此也就没有必要去考察体内外相关性了。有些缓释制剂产品之所以体外释放度相似而体内吸收相差甚远,原因就在于这些制剂产品做体外释放度时选用的释放介质过于单一,或者是故意选择有利于自己的释放介质。根源还在于药审部门要求不够严格,使得众多仿制品蒙混过关。

  缓释制剂不仅要考察体外的相似性,更重要的是体内的相似性,有时候必须根据体内评价的结果再调整处方。特别是仿制缓释制剂时一定要注意:并非体外释放度仿制的差不多就万事大吉,体内的释放吸收速度和程度的一致更为重要。 (阿骋,)

  我也做过一个缓释片,体内外表现不一致,主要原因是体内吸收和释放并不是呈正比关系,有的药存在吸收窗的问题,比如说,有的只能在十二指肠段吸收,有的只能在结肠段吸收。这不关PH的事,并不是受消化道中PH值影响,而是有的药就只在特定部位吸收。

  有的缓释片虽然体外释放和对照品(大从是进口片)差不多,但释药机理不同,缓释方式不同,有的是骨架缓释,有的是膜缓释,体外可能一致,但体内,骨架缓释比膜缓释吸收得好得多,膜缓释还有排片的可能。还有体外释放度的环境不一样,也是不具相关性的一个因素。(zanzan30,)

  体内外相关性可归纳为3种:①体外释放曲线与体内吸收曲线(即由血药浓度数据去卷积而得到的曲线)上对应的各个时间点应分别相关,这种相关简称点对点相关,表明两条曲线可以重合。②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关。由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线,因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线。③将一个释放时间点(T50%、T90%等)与一个药代动力学参数(如AUC、 Cmax或Tmax)之间单点相关,它只说明部分相关。首先要确定对照药物是具有什么样的相关性,你的药品相关性应该等于或好于他的产品。体内外的相关性,溶出条件的选择是关键因素,当然取样点的设计也很重要。有时候,由于体内外的差异,很难做到体内外相关,在这种情况下,释放或溶出仅是控制药品质量的一种手段。(zhenwww,)

  1、前面诸位都提到了释放介质,应选择在不同的释放介质中都去比较二者的释放曲线是否一致,仅有一种释放介质有点不够;最好按国外产品释放度测定的要求条件去测定自己产品的释放度(曲线)。

  2、比较二者的释放曲线一致可采用f2 因子法。在FDA的指南中,f2因子相似的产品甚至可以不做生物等效性。

  最终结果还是要看体内,但这样严格要求后,体内等效的可能性大大提高。(jiayuntao,)

  体内外相关性的影响因素太多,体外释放、体内释放及体内吸收都会受多种因素的影响,简单的从下面四个方面来谈谈:

  1、对于溶解度高、生物膜通透性高的药物体内外相关性通常较好。

  2、对于溶解度低、生物膜通透性 高的药物而言,如果药物在体内、体外的 溶出速度相似,具有相关性,但给药剂量很高时, 难以预测。(给药剂量较小时,可通过增加溶解度来改善药物的吸收;若给药剂量很大,存在体液量不足而溶出较慢的问题,仅可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的)

  3、对于溶解度高、生物膜通透性低的药物来说,透过是吸收的限速过程,吸收与溶出速率相关性差。(可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收,可能存在主动转运和特殊转运过程,因此相关性较复杂)

  4、对于溶解度低、生物膜通透性低的药物, 溶出和透过都限制药物的吸收,不易预测其体内外相关性。(药物的水溶性或脂溶性都是影响药物的透膜吸收的主要因素,药物溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性,主动转运和P-gp药泵机制可能也是影响因素之一,所以也不能一概而论) (大宋,)

  1、药物的控释效果与药物本身的理化性质很相关,比如多肽,水溶性和溶出度以及和体内释药曲线的相关性与其他药物的同比对比,差异很大。我在做大分子辅料的控释药物时发现,体外和体内差异非常大,这实际上还与体内的吸收机制有很大关系。大分子辅料和小分子药物在体内时的释放过程是不同的。有些抗肿瘤药物可以通过淋巴吸收,那么大分子复合物反而容易被吸收,且是缓控释的。

  2、制剂配方虽然和国外一样,但在制备工艺上的差异就会导致实际效果的差异。同样的配方和辅料,不同的工程师会做出不同效果的产品,数据仅是一个方面。

  3、研究此类药,首先要搞清其理化性质和与各类物质的反应特点。如与蛋白质、与消化系统的酶体系、与大各类金属离子的反应等,然后确定配方。国外配方只是参考。之后确定动物试验的初步方案进行预试验。

  4、研究药物我认为还是借用管理的一句话:以人为本!!(szj2003,)

  1、试验模型的选择。体内研究中试验对象的选择上,缓控释片剂一般首选健康的成年比格犬,因此我们考察的体内外相关大部分也是建立在体外释放度&比格犬间的相关性。但是,在动物(比格)与人体之间还存有很多可变因素。举个例子:前段时间我听过一个报告,他们研发的一个一类新药在做临床时,发现在动物(选的成年比格)身上的药时曲线与人体(健康年轻人)的相差太大,以致把之前的结论都推翻了。因此,在多大程度上动物的数据能作为我们筛选处方的依据(尤其是在新药研究中)是个不能忽视的问题。

  2、体外释放试验。体外释放时,国外一般会把这部分的工作做的很细很细,通常会从:

  1)pH: 选择pH1.2-2.0-3.0-4.5-6.0-6.8-7.5这一系列不同pH的释放介质安排释放度测定。

  2)模拟胃、肠液,加入蛋白酶(根据药物不同,选择不同的酶)、细菌等。

  3)温度、桨速、离子强度等等。

  工作量很大,但这样往往能得出体内外相关性非常好的体外条件来。(jesseqiu,)


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