登高必自，海纳百川

人胰岛素国内外状况

上一篇 / 下一篇 2011-02-21 15:43:01/ 个人分类：制备色谱

由于治疗糖尿病药物没有取得根本性的突破,使得胰岛素在经过80余年的发展后,仍然是医药领域的“常青树”。随着糖尿病患病人数的不断增多以及胰岛素新剂型的不断上市,胰岛素类产品市场还将会继续扩大。

国内胰岛素医药市场巨大,而且潜力十足,然而,国内基因工程人胰岛素产业化基本可以认为还处于起步阶段,生产成本居高不下,生产规模甚小,国际竞争力弱,造成了进口胰岛素垄断国内医药市场的现象,而且可以肯定,这种国外垄断的局面短期内很难改变。

胰岛素自1921年由加拿大Toranto大学的Banting发现后,使得糖尿病的治疗成为可能,这是人类历史上最伟大的医学发现之一,该研究也因此于1923年获得了诺贝尔奖。之后,诺贝尔奖又先后3次授予了与胰岛素相关的研究人员,胰岛素因此也成为了上个世纪科技界最为耀眼的“明星”。

我国科学家于1965年首次人工合成胰岛素而举世瞩目,也是中国离诺贝尔奖距离最近的一次科技成就。在这之后,国内在胰岛素研究领域获得院士称号的约有10人。然而40年后的今天,尽管国内一些生物制药企业信誓旦旦表示自己的基因工程胰岛素产业化赶上了国际先进水平,但中国人目前所用的人胰岛素几乎全部依赖进口这个事实无法改变,这无疑表明,我国人胰岛素科技产业化是一场败局。

胰岛素类似物为增长引擎

业界周知,基因工程生产人胰岛素的工业化要求相当高：其一,胰岛素是一个比较复杂的小分子,生产过程复杂,现在上市的基因工程胰岛素有2种生产方法,分别为礼来公司的大肠杆菌表达与诺和诺德公司的酵母表达。这2种方法都需要将表达的前体进行酶切转肽,以及高效液相色谱纯化,生产成本和复杂程度远高于像干扰素等普通的基因工程产品。其二,该药品使用剂量较大,大约是干扰素临床使用剂量的300倍。其三,作为第一个上市的基因工程产品已经问世20多年,而从动物胰脏提取的胰岛素上市已有80年的历史,事实上由于长期的技术和价格的竞争,胰岛素已经成为国际上最便宜、用量最大的基因工程药品(见表1)。这使得该产品的工业化生产要达到规模大、成本低、工艺非常成熟才能实现盈利。

目前,国际上胰岛素类产品的生产商主要有丹麦诺和诺德、美国礼来、法国赛诺菲巴斯德3家公司,这3家公司占有了绝大部分市场份额。上市的胰岛素品种有重组人胰岛素及胰岛素的类似物,包括常规人胰岛素及速效胰岛素、长效胰岛素。2005年,三大公司胰岛素类产品销售总额达到72.54亿美元,其中4个品牌进入重磅炸弹药物行列。除了以上3家主要生产商外,近几年还出现了几家新兴生产商,他们分别是印度的Wockhardt、Biocon、Human Mixact of USV、Mixulin of Cadila Pharmaceuticals共4家公司以及波兰的Bioton公司,这5家公司的胰岛素目前的销售额并不大,但印度的Biocon公司生产的胰岛素是世界上零售价最便宜的,在第三世界国家销售很有价格优势,已经成为了胰岛素市场的强有力挑战者,目前正在美国FDA及欧盟进行认证,而且该公司胰岛素将在不久后进入中国市场。波兰的Bioton公司也正在合肥建立工厂,将在中国销售胰岛素。

近年胰岛素及其类似物的销售增长迅速,与2000年相比,2005年的胰岛素类产品销售额增长了1倍,平均年增长率接近20%,由此可以认为,国外胰岛素市场处于成长期。虽然胰岛素类产品销售额迅速增长,但是人胰岛素已经达到了平台期,2000年至2005年的销售额波动不大,甚至略微有所下降,从2000年开始,胰岛素类市场主要是由胰岛素类似物的迅速增长所推动,而胰岛素类似物2005年的销售额首次超过了人胰岛素,预计今后胰岛素类似物的市场还会快速增长。

国产化举步维艰

我国目前使用的胰岛素类产品有猪胰岛素、重组人胰岛素及胰岛素类似物。自从2000年以来,我国胰岛素市场不断放大,特别是重组胰岛素类产品增长迅速,与此同时,国内的猪胰岛素市场占有率在不断下滑,猪胰岛素作为低端产品主要供消费能力低的患者使用。在国家提高猪胰岛素标准后,江苏一家公司由于拥有较先进的猪胰岛素纯化技术而成为国内猪胰岛素及原料的主要供应商,2005年,该公司的净利润达到了2255万元。但其他猪胰岛素生产商市场将逐渐萎缩。

面对国外主要的胰岛素生产商大举进入我国市场,国内不少生产商抓紧开发重组人胰岛素类产品。1998年,我国基因重组人胰岛素由东北一家公司及其属下的北京公司研究成功并推出市场,两公司也由此成为国内较大的胰岛素产业化生产基地。据其公司年报披露,东北公司已经建成了1吨胰岛素生产线,预计在年底投产3吨的II期工程胰岛素生产线。相比之下,广东与江苏的生产厂虽然已经取得重组人胰岛素的新药证书,但还都只有中试规模生产能力。在2005年,江苏厂家曾公开招募研究人员攻克胰岛素的生产工艺,并透露今年将建设一条发酵规模达1吨的重组胰岛素生产线,年产胰岛素预计为20公斤。

国内厂家也在开发胰岛素类似物,主要为甘精胰岛素及赖脯胰岛素,北京一家公司研发的甘精胰岛素(Lantus)已经获得新药证书,预计在近期将上市销售。但是,由于Lantus在发达国家有专利保护,因此,该品种在专利过期前不能进入发达国家市场；同时,其开发的赖脯胰岛素引发了美国礼来的专利诉讼。

国内也有企业在开发新型分子结构的速效胰岛素,但是从国外胰岛素类似物开发经历来看,其风险较大,而且目前在国内可以仿制无专利保护的速效胰岛素,因此,在国内开发全新分子结构的速效胰岛素已经没有任何实际意义。

市场由“舶来品”主导

国内胰岛素医药市场巨大,而且潜力十足。预计2010年,国内胰岛素年销售额估计可达20亿元。虽然国内有几家企业在开发胰岛素类产品,但目前胰岛素国产化状况远非人们想象的那样乐观。根据IMS调研,2004年,我国重组人胰岛素市场基本由进口厂商占有,诺和诺德、礼来、安万特占据了国内人胰岛素市场95%左右的份额,进口量在急剧增长。2005年进口胰岛素销售金额与2004年相比激增了72.1%,达到9.8亿元,估计2005年国内胰岛素市场约为15亿元左右(以出厂价计算),而国内胰岛素生产商基本上打不开本土市场。

国内胰岛素厂家未能占有本国市场,很大的原因在于国产人胰岛素价格与进口胰岛素差距不大,使得低端的猪胰岛素还有足够的生存空间,这很可能是国内人胰岛素生产成本过高,不能将零售价格降到足以压倒进口胰岛素的地步。正是看到了这点,拥有人胰岛素生产批文的江苏某公司在2004年扩建了其猪胰岛素生产线。但有一个很深刻的例子值得我们重视。在印度,自从2003年其本国的重组人胰岛素上市后,其价格迅速降低到2.8美元/400U(该价格与我国猪胰岛素价格相近,远低于国内销售的进口人胰岛素价格),这个价格与印度销售的动物胰岛素相近,使得印度国内的动物胰岛素市场迅速消亡。目前,印度最大的胰岛素生产商Biocon公司已经建成了年产500公斤胰岛素生产线,在2004年与拜耳签署协议,由拜耳公司在中国销售该公司的胰岛素产品。可以预计,该公司的产品进入我国后,国内人胰岛素生产商将面临更大的生存压力。

国外胰岛素市场很大,但是由于国内人胰岛素生产成本过高,出口不容乐观。虽然国内某公司的年报公布,其2002~2005年合计共出口胰岛素类产品2177万美元,但这一数据还有待考究。因为,在此期间,我国海关统计共出口胰岛素类产品712.14万美元。就算出口胰岛素产品全都来自该公司,扣除出口退税,总额也仅为800万美元,远远低于这家公司近几年年报公布的数额。

胰岛素年消费量估算

根据表4估计,全世界胰岛素及其类似物的产量约为5.58吨,由于表中是根据美国市场的价格估算,因此,产量会稍微偏低,考虑到胰岛素类产品主要是在发达国家消费,而且即使在第三世界国家,如中国,这些品牌价格也在发达国家的1/2左右,因此,表4的产量估算误差不会太大。根据诺和诺德公司的文献报道,目前全世界的胰岛素消费量约为7吨,因此,可以认为去年全世界胰岛素共消费了7吨左右,其中人胰岛素约为4.5吨。

国内有报道称,江苏某公司猪胰岛素的年产量为150公斤,国内猪胰岛素原料9成以上由该公司供应,2004年开始扩建其猪胰岛素生产线,达到300公斤产能。考虑到该公司2005年销售额与2004年差距不大,估计其年产猪胰岛素略多于150公斤。由此,去年全国消费猪胰岛素200公斤。根据海关进口人胰岛素金额,可以估计到去年进口了约300公斤左右的人胰岛素,因此,去年国内胰岛素年消费量预计在500公斤,销售额估计约为15亿元(以出厂价计算)。

近期,东北某公司也宣布建设其胰岛素Ⅱ期工程,达到年产3吨人胰岛素的规模,并将于2007年正式投产。从上述的分析看,国内目前胰岛素市场虽然扩张较快,但是2005年消费仅为500公斤左右,全世界人胰岛素消费量约仅为4.5吨。由于进入发达国家技术门槛非常之高,目前国内生物制品类成品制剂很难获得FDA及欧盟认证,国内胰岛素类产品进入发达国家市场的道路还很漫长。考虑到国内目前药物只要能制造的,基本都是产能严重过剩,但是由于缺乏进入国外特别是发达国家的通行证,国内的产能都没有对世界同种药物市场造成冲击,因此,国内厂家扩张产能须慎重考虑。