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糖尿病——全人类的挑战

上一篇 / 下一篇  2011-03-14 09:43:39 / 个人分类:制备色谱

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全球范围来看,糖尿病发病率均持续上升且控制不力

糖尿病是一个摆在全人类面前的严峻挑战,在美国平均每天大约有4000人被诊断出患有糖尿病,美国总人口中约有8%受到糖尿病的影响,其中三分之一还不知道其自身已经患病,过去十年(1998-2008)美国成年人中的糖尿病新发病例数增长了90%,2008年由糖尿病导致的死亡率比1987年增长了45%,高于同期心血管疾病、中风和肿瘤引起的死亡率。

中国糖尿病现状

最新中国糖尿病流行病学数据调查显示,在20-70岁人口中,中国总人口糖尿病患病率分别是2001年的2倍,是1994年的4倍,患者人数约4100万,糖尿病前期患者人数约2000万。

庞大的需求奠定中国大陆糖尿病药物市场高速增长的基础

根据IMS(医药咨询机构)数据显示,2004-2008的近5年间,中国大陆糖尿病药物市场(包括口服降糖药和胰岛素类药物)总体上以年均30%以上的速度增长,这个增速高于中国整体药品市场的平均增速10个百分点,2007年下半年至2008年上半年,中国大陆样本医院终端市场糖尿病药物采购金额已达人民币47亿元,如果算上OTC市场的销售额,则整体市场规模已超过人民币80亿元。口服降糖药物中关注格格列奈类药物前景:格列奈类药物是近5年中增长最快的口服降糖药,市场份额从2003年的6.4%快速提高到15.3%,年均增速为38%。阿卡波糖占据口服降糖药物的最大份额为36.8%,市场接受度高,预期未来三年内仍将保持?均20%的增速。从上市公司产品线的分布看,江苏恒瑞医药(600276 SH)及其关联企业的口服降糖药物品种组合较为完善,其拥有吡格列酮、二甲双胍、瑞格列奈、那格列奈四个品种,其未来增长取决于其产品的销售进展,我们会密切关注。

胰岛素类似物将是未来最主要的糖尿病药物发展领域

胰岛素类似物是所有糖尿病药物中治疗效果最接近人体自然生理调节曲线的药物。尽管进入中国市场的时间较短,但是以年均翻番的速度发展,2008年终端采购金额已达人民币6.22亿元,而2006年才刚过1亿。整个胰岛素市场呈高度垄断态势,2008年前三家外资企业已占有95%的份额,国内企业,如通化东宝(600867 SH),仅占不到5%的份额,面临的竞争压力巨大。

产业概述

糖尿病总体上是因为机体不能有效进行糖代谢而产生的一系列失调症,一般根据发病的机理将其分为I型和II型糖尿病两种,其中I型的定义为人体不能或很少产生胰岛素,此时必须从外源补充胰岛素,I型的发生更多是因为遗传原因;II型则是指人体无法产生足够多的胰岛素,或者是对胰岛素的利用发生了问题,以至于人体不能顺利分解葡萄糖,导致血液中的葡萄糖水平超过一定标准,长此以往将对身体造成全方位的损伤。这也是糖尿病最可怕的地方,它最终造成人体器官如心血管、神经系统、眼睛、肾脏等的损毁,严重影响患者的生活质量和寿命,并且极大地增加医疗负担。

糖尿病已经成为全球必须面对的挑战

有鉴于此,国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation, IDF)于2006年发起了一项称为“为糖尿病联合起来”(Unite for Diabetes)的行动。吁请联合国通过一项关于糖尿病的决议案,由联合国提请所有会员国对糖尿病威胁人类的健康予以充分关注。

中国政府对糖尿病的应对

中国政府也于2007年出版了中国目前最新的《中国糖尿病防治指南》,旨在减少糖尿病引起的死亡率和致残率,并将糖尿病防治列入新医改的重点领域,计划用3年时间,在全国20个城市的1025家社区卫生服务机构,对8200名医生和护士进行系统培训,使20余万名糖尿病患者最终受益。

美国医疗保健支出虽高,但为糖尿病付出的代价仍日益上升

根据美国药物研究与制造商协会(PhRMA)估计,2007年美国社会为糖尿病付出的代价是1740亿元,其中包括直接的医疗费用以及间接的经济损失如劳动能力的丧失等。与此同时2007年美国医疗保健支出达到2.2万亿美元,占美国GDP的16.2%;人均医疗保健支出为7421美元,以高居世界第一的卫生费用仍未能阻止糖尿病流行的恶化。

根据Diabetes Care杂志(美国糖尿病协会出版的学术期刊)估计,2007?美国I型糖尿病患者的直接医疗费用是105亿美元,间接的经济损失为44亿美元。II型糖尿病患者的直接医疗费用为1057亿美元,间接损失为538亿美元。此外,未被确证的疑似糖尿病患者的损失也高达180亿美元,糖尿病前期患者的费用为25亿美元,怀孕期间导致糖尿病的妇女的花费则为6.4亿美元。在2007年糖尿病造成的死亡原因排在美国总人口死亡原因的第五位。

 

纵观全球,国际糖尿病联盟(IDF)数据显示2007年全世界糖尿病患者人数为2.46亿,以每年新增700万的速度发展,至2025年患者预计人数将达3.8亿,其中78%的患者都生存在欧、美、日、大洋洲之外的地区,而中国和印度又占了这78%中的绝大部分。

中国的情况及其严峻

根据IDF的预测,至2025年中国的糖尿病患者将增加至6000万,仅次于印度的7000万,排在巴西、俄罗斯和土耳其之前,居世界第二位。

 

根据中华医学会在1981年的调研显示,糖尿病患病率仅为不到1%,后来在1994和1996年又分别进行了调查,显示糖尿病发病率缓慢上升,已超过3.21%,2002年在全国营养调查的同时进行了糖尿病的流行情况,数据显示在18岁以上人口中,城市糖尿病患病率为4.5%,农村为1.8%。由此推算出在上海、北京、广州等大城市糖尿病患病率已达8%左右,亦即每12个成人中就有一人患糖尿病。时隔5年之后由中华医学会糖尿病分会发起进行了最新一次的糖尿病流行病学调查(2007年6月至2008年5月完成的全国普查),数据显示,中国大陆的居民由于生活水平的提高,使得糖尿病的患病率大幅度升高,20岁以上的成人糖尿病患病率达到11.7%,其中男性13.3%,女性10.6%。随着年龄的增加,糖尿病的患病率明显增加,而在这么多的患者中得到良好治疗和血糖控制的不到25%。

本次调查还发现男性的患病率明显高于女性,其中中年男性患病率增加明显,与1994年的糖尿病患病率相比,2007~2008年度调查的中青年人的糖尿病患病率明显升高,而且糖尿病前期的增长幅度更为明显。20~60岁年龄段的男性糖尿病患病率显着高于女性。与以前的数据相比,25~64岁的年龄段在15年中糖尿病患病率增加了四倍。中国目前的糖尿病患病率已经接近台湾和香港等以城市为主的地区。

上述数据还只是冰山的一角,因为糖尿病患者的未诊断率很高。普查过程中发现的新增患者(即普查前他们并不知道自己患病)比例接近六成,城市的未诊断率为52.5%,农村则高达67.64%,糖尿病的预防意识和诊治率低下,很多患者根本不知道自己已经得了糖尿病。

此外,糖尿病的后备军庞大(即糖尿病前期患病者或称糖耐量受损者),糖尿病前期的患病率已经超过了糖尿病患病率,高达15.2%,总人数接近2000万。未来中国的糖尿病防治任务更加艰巨。在单纯空腹血糖受损(IFG)方面,中年男性明显高于女性。而单纯糖耐量异常(IGT)则是中年女性高于男性。

 

最终根据此次调研推算出中国的城镇人口中糖尿病患者人数约为4110万,比国际糖尿病联盟(IDF)推算的2008年患者3980万多出了130万。

中国糖尿病患病率的高发有多种原因:

首先是遗传原因,根据中山第三人民医院翁建平教授的研究,中国人有可能是糖尿病的易感种族,在富裕国家华人的糖尿病患病率在10%以上,明显高于当地白人,这个现象提示了这种可能性的存在。

其次是环境和经济因素,生活水平的迅速提高引起的饮食结构改变,导致热量摄入过剩加上长期以来对健康教育的不重视导致了患病率急剧攀升,中国超出世界平均水平的能源消耗部分转移到了民众的腰围上。

另外,老龄化也是重要原因,II型糖尿病是一种年龄相关性疾病,年龄越大,患病率越高。4千多万的患者带来的直接后果就是造成巨大的资金和资源上的浪费,因为糖尿病最主要的危害就在于其并发症,根据中华医学会糖尿病分会组织全国各省市对中国大城市2万多例住院糖尿病患者的并发症状况进行了分析,结果显示,中国糖尿病患者的慢性并发症相当普遍,患病率达到相当高的程度。其中合并患有高血压、心脑血管病、眼及肾病者均占三分之一,而神经病变者占50%以上,这些慢性病基本上就是医疗费用投入的无底洞。

 

根据世界卫生组织(WHO)的要求,一般一个国家的年度卫生总费用理应不低于当年GDP的5%,很遗憾的是中国一直未曾达标,以此杯水车薪的支出来应对如此之多的糖尿病患者,我们对未来实在感到忧虑。

从更大范围来看,2009年2月27日卫生部公布了第四次国家卫生服务调查结果,数据显示调查地区居民的两周患病率为18.9%(两周患病率是调查居民中两周内患病人次数与调查总人数之比,世界各国普遍采用调查前两周内的患病情况来估算患病率),其中城市22.2%、农村17.7%,与第三次国家卫生服务调查结果相比,城市增加6.9个百分点,农村增加3.7个百分点。以此推算,全国有明确诊断的慢性病患者人数达2.6亿,过去10年平均每年净增加病例数1000万,其中高血压患者增加了5.2倍、脑血管病患者增加了2.6倍、糖尿病患者则增加了7倍,情况实在不容乐观。

产业分析

庞大的需求奠定糖尿病药物高增长的基础

近5年中国的糖尿病药物,包括口服降糖药和胰岛素类药物总体上以30%以上的速度增长,这个增速高于中国整体药品市场的平距增速10个百分点,更远高于WHO在《2007-2011年世界糖尿病药物预测》中的14%的全球平均增速。(如无另外指出,本报告中所有数据均来自IMS Health)。

在2007年下半年到2008年上半年间,中国样本医院的糖尿病药物销售总金额已经达到47亿人民币,其中值得注意的是胰岛素类产品的份额在08年已经几乎跟口服糖尿病药物并驾齐驱了,前者占49.2%,后者为50.8%,而2003年胰岛素类产品的占比仅为17.0%,近5年来胰岛素类产品年均增速为33.5%,口服降糖药物年均增速为20.8%。

以上数据仅是IMS对中国样本医院临床终端的统计,根据国内市场调查公司Menet的数据分析,在医院获得药物的患者占58%,另有42%则通过OTC等渠道获得,因此如果再加上糖尿病的中成药的销售额的话,实际的规模应已超过人民币80亿元。

 

糖尿病药物市场竞争格局

在论述之前,我们不得不很遗憾的说在中国医药市场上高端用药(不单是糖尿病药物)基本都被外资企业垄断。外资企业挟优质品种和完善的医药学术推广之势占据了整个中国医药市场金字塔的顶部位置。目前,世界医药前20强均已进入中国建立合资或独资药企,其在中国医药市场上呈现绝对领先的地位,中国医药市场的前10强企业中外资基本能够占据7强以上。

临床常用的糖尿病药物基本以西药为主导,其特点是降糖机理明确,效果好,市场接受程度高,是用药的主流,也是各大企业争夺市场的焦点。常用的口服降糖西药主要分为4大类:1)α-糖苷酶抑制剂;2)噻唑烷二酮类;3)二甲双胍;4)胰岛素促泌剂。各主力细分品种也基本都是由外资企业占据领先份额。而在治疗I型糖尿病中必须的胰岛素类产品则通过吸入或注射使用,不算在口服降糖药之类。

 

1.α-糖苷酶抑制剂

该类品种包括阿卡波糖(Acarbose)和伏格列波糖(Voglibose)两种药物,合计占据了中国口服降糖药物的最大份额达36.8%,其之所以能够在数十种口服降糖药物占据最大份额的原因就在于其药理作用更适合东亚人群,该药物能够减缓患者进食后对糖分的吸收,亚洲人以米饭、馒头为主食的习惯有利于该药发挥作用。

2007年下半年至2008上半年中国大陆的样本医院α-糖苷酶抑制剂的销售额为人民币8.82亿元,近5年平均增长率为22.7%。该细分品类市场集中度非常高,阿卡波糖目前只有三家企业生产销售,分别是德国拜耳(BAY GR)、华东医药(000963 CH)和四川宝光药业(未上市)。而伏格列波糖也只有三家,分别是日本武田(4502 TYO)、浙江震元(000705 CN)和江苏晨牌(未上市)。

1)阿卡波糖

阿卡波糖最早由德国拜耳开发,是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第一个糖苷酶抑制剂,1984年在德国上市,1995年引进中国,商品名为“拜糖平(Glucobay)”,阿卡波糖在欧美市场表现一般,但在中国却空前成功, 2007年下半年至2008上半年其在中国大陆的医院销售额为7亿元,2003-2008年的年均增速为19%。

该品种也是拜耳集团在中国的子公司北京拜耳医药保健有限公司的主打产品,占其营业收入的30%以上,北京拜耳在中国市场投放的药品品种并不多,主力销售品种仅为10个左右,但是几乎每一个在市场上都占据一定的份额,如其抗生素拜复乐Avalox®(莫西沙星, Moxifloxacin Hydrochloride),心血管药物拜新同(硝苯地平控释片, Adalat®)都分别是各自细分品类的前三位品种,其少而精的品种所具有的强大盈利能力与国内药企动辄几十上百个品种形成强烈对比。

国内唯一稍能与拜糖平相抗衡的就是华东医药(000963 CH)的“卡博平”,2002年由华东医药开发成功上市销售,前三年的增速非常快,以翻番的速度成长,在2006-2007年间销售过亿,2007年下半年至2008上半年中国的医院销售额是人民币1.35亿元,该药2008年中期销售同比增速为26%,2008年卡博平在国内的行政保护(享有独家销售特权,类似于专利保护)到期,但华东医药围绕这个产品的生产工艺方面进行了大量的工艺专利申请,有效地保护了卡博平的利益,因此,我们认为短期内国内其它化学药厂商还不会很快地对卡博平形成威胁。

 

生产阿卡波糖的第三个厂家是四川宝光药业股份公司(未上市),由原来的泸州制药厂改制而来,其生产的阿卡波糖胶囊于2004年上市,至2008上半年销售规模仅为人民币2500万元,市场影响力很小,销售增速也不稳定,对拜唐平和卡博平基本不构成威胁。

2)伏格列波糖

另外一种糖苷酶抑制剂伏格列波糖的市场情况与阿卡波糖相比则逊色很多。该品种最早由日本武田制药开发,1994年在日本上市,目前在国内主要有武田在天津的工厂生产销售,在国内上市数年来销售一直未能打开局面,年均销售额始终在人民币2000万元规模上下。

 

国内现在有上海三维(未上市)和浙江海翔(002099 SH)进行了原料药的生产,制剂则由浙江震元(000705 SH)和号称没有一个自己销售人员、专业进行大包的江苏晨牌药业(未上市)于2007年下半年分别投入市场。从终端数据来看还处于刚开始铺货的阶段,销售额几乎可以忽略不计。

从以上α-糖苷酶抑制剂的终端格局来看,由于该类药物适应中国市场需求,阿卡波糖的整体市场份额从2003年上半年占口服降糖药物30%扩大到2008年上半年时的35%,未来仍将有较大发展空间。拜唐平的领袖地位无人可以撼动,其中值得一提的是拜耳公司在糖苷酶抑制剂市场上所做的学术推广和教育工作起了非常大的作用,我们可以从2006年拜唐平在全国媒体的广告投放情况上看到其市场推广力度。

 

如此力度的投放,有效地将2006年拜唐平的增速从14%提高到2007年的22%。有拜唐平在前面开路,我们对价格便宜30%的卡博平的销售前景更为看好。

2.噻唑烷二酮类

作为2000年初刚刚上市的新一类口服降糖药物,噻唑烷二酮类药物是比二甲双胍和磺脲类等老一代降糖药更新的药品,目前也是欧美主流的口服降糖药。该品类的代表药物是葛兰素史克公司于1999年推出的并于2001年在中国正式上市的罗格列酮(Rosiglitazone)(商品名:文迪雅(Avandia)),其次是日本武田于1999年根据该类药物机理开发的另外一个产品吡格列酮(Pioglitazone)(商品名为Actos)。简单来说该类药物的药理是增强人体对胰岛素的敏感性来改善糖尿病症状,因为II型糖尿病患者体内并不是没有胰岛素分泌,而是机体自身对胰岛素不敏感使其不能正常发挥作用。

2007年上半年至2008年上半年,两种药物合计在中国大陆的样本医院销售额为2.79亿元,占中国口服糖尿病药物市场份额的11.6%,其增速相对其它类降糖药物来说较快,近5年平均增长率为39.6%。不过需要指出的是其在2008年的销售增速大幅放缓,这与FDA在2008年2月发布了关于文迪雅有可能导致心血管副作用的风险警示有关,葛兰素史可于同年5月也在中国市场宣布了文迪雅存在的心血管副作用。致使其2008年的销售增速由2007年的40%急跌为-40%,此后中国市场噻唑烷二酮类药物的销售情况一直不理想。

 

1)罗格列酮

葛兰素史克的文迪雅是罗格列酮市场的领军品种,紧随其后的是太极集团(600129 SH)的太罗(2005年上市),以及恒瑞医药(600276 SH)与四川圣奥医药(未上市)的合资子公司成都恒瑞也于同年上市的爱能(4mg规格)和科能(1mg规格)。其余的国内厂家还有浙江万马(未上市)、上海三维(未上市)和贵州圣济堂(未上市),但销售规模都在百万级别,市场影响力很小。

 

太极集团的太罗在文迪雅的销售出现下滑时仍能保持向上,2007年7月至2008年7月销售额较上年同期增长26%,而成都恒瑞的爱能则小幅下滑,且销售规模仅相当于太罗的25%,因此未来在罗格列酮药物市场上,太极集团的太罗值得关注。不过从成都恒瑞的产品线来看,尤其在2004年葛兰素史克公司的文迪雅因专利与国内企业发生纠纷以后,葛兰素主动放弃了98805686专利,因此未来国内以太罗为代表的企业应能对文迪雅发起强有力的冲击。

2)吡格列酮

吡格列酮国内主要的厂家有北京太洋药业(未上市)(有意思的是其股东之一是中国国际金融有限公司)在武田的产品刚推出不久也率先在国内抢仿成功,于2001年上市,恒瑞医药的吡格列酮片剂瑞彤也于同年上市。基本上吡格列酮市场以国内企业为主导,竞争的激烈程度远大于罗格列酮,目前市场上有14家的产品在竞争,销售规模在千万级别的则只有四家,分别是太洋、恒瑞医药、华东医药和四川宝光,其余的包括天津武田在内的都是百万元的销售规模。

截至2008年上半年,吡格列酮在全国医院的年销售额为人民币1.03亿元,近五年平均增速为56.2%,其中2008年上半年同比增长了42%,与罗格列酮形成此消彼涨的关系。

 

3.二甲双胍

二甲双胍是由美国施贵宝公司发明的一个糖尿病治疗的经典老药,迄今上市已经有50多年,经过数十年的临床考验展现出较好的安全性和有效性,其药理仅是针对升高的血糖发挥作用,对正常水平的血糖无影响,而且还具备心血管保护作用。二甲双胍在全球各主要的糖尿病指南中明确列为超重和肥胖II型糖尿病的一线用药,尤其是对初诊患者来说进行生活方式的调节和使用二甲双胍是一个很好的治疗开端。对于糖尿病前期的患者来说使用二甲双胍还可以延缓糖耐量异常向糖尿病的进展。

由于这是一个过了专利保护期的老药,因此二甲双胍的国内生产企业众多,截至2008年中在市场上有销售的企业多达70多家,是所有口服降糖药物市场竞争最激烈的品类,整个二甲双胍药物2007年下半年至2008年上半年中国大陆的样本医院销售额为人民币2.9亿元,占中国口服糖尿病药物市场份额的12%,小于1H03时的16%,这源于近5年的缓慢增长,平均增长率为13%,落后于口服糖尿病药物的整体增速。

与前两类药物相同的是,二甲双胍类药仍是以外资原研厂家领军,国内企业随后。美国百时美施贵宝的格华止(Glucophage)08年中销售额为人民币1.76亿元,占了整个二甲双胍市场份额的60%,余下的40%份额则由70家左右的国内企业争夺,而这其中只有北京利龄恒泰药业有限公司(未上市)和贵州圣济堂(未上市)的二甲双胍市场规模在千万元级别,其余都是百万或更少,几无市场影响力。上市公司中仅华北制药(600812 CH)、中西药业(600842 CH)、万辉双鹤(双鹤药业(600062 CH)子公司)、恒瑞医药(成都恒瑞)及天方药业(未上市)五家有二甲双胍品种,但是规模都很小。

总体上来看二甲双胍市场还是以施贵宝的产品最具竞争力,其外资的销售体系和学术推广能够稳定的将市场做起来,而国内企业销售不稳定,或者纯粹交给代理商操作,没有完整和长远的市场规划和维护,很难形成对施贵宝的威胁。我们认为,基本上国内企业包括上市公司在这一类口服降糖药物上不会有大的作为

胰岛素促泌剂

该类药物同双胍类一样是比较早应用的口服降糖药物,临床使用的范围很广,其药理主要是针对II型糖尿病人的胰岛素分泌不足,根据化学结构和作用特点的不同还分为两大类,分别是磺酰脲类(Sulfonylurea)和格列奈类(Nateglinide),总计有7种药物在临床上使用,其总的份额占口服降糖药物的39.6%,近五年(2003-2008)的平均增速为16.8%,但其中较新颖的格列奈类的市场增速远高于相对较成熟的磺酰脲类药物的增速。具体情况详述如下:

 

1)磺酰脲类

磺酰脲类药物目前在临床使用的有5种药物,分别是:(1)格列苯脲(Glibenclamide);(2)格列齐特(Gliclazide);(3)格列美脲(Glimepiride);(4)格列吡嗪(Glipizide);(5)格列喹酮(Gliquidone)。前4种都是属于第二代的磺酰脲类药物,而格列美脲则是更新一代的长效降糖药物。

(1)格列苯脲

格列苯脲是较老的二代磺酰脲药物,国内生产企业众多,在医院渠道有销售的企业约30家,总体上销售额和份额都在逐年下降,在临床终端规模最大的是天津太平洋药业(未上市),但也仅是不到百万的规模,基本上格列苯脲是将会逐渐从医院终端慢慢退出的低价药。

近期卫生部查处的“糖脂宁”胶囊就是因为大剂量非法添加格列苯脲后引发患者低血糖造成死亡事件,由于中国医疗体制的深层次原因,除非未来药品定价制度、医院采购制度进行彻底改革,否则类似格列苯脲这类非常廉价的药品未来的趋势就是让位于有更高价格空间的品种。广州药业(600332 CH)的消渴丸里面也是添加了格列苯脲,其未来的发展只能是靠进入基本药物目录后获得一个平稳的增长,成为一个成熟稳定的品种,很难预期再有快速增长。

 

(2)格列奇特

格列齐特占据整个胰岛素促泌剂份额的20%,仅次于瑞格列奈的34%。该品类的领导品牌是法国施唯雅(未上市)的达美康(Diamicron),其也是格列齐特的原研厂家,施唯雅于1985年将达美康引进中国,迄今为止仍占居该品类89%的份额,余下11%的份额由40多家国内企业瓜分,上市公司中华北制药(600812 CH)、鲁抗医药(600789)和恒瑞子公司成都恒瑞有该品种,但销售额与达美康有数量级上的差距。达美康除了原研的80mg/片的规格外还推出了30mg的缓释剂型,每日仅服用一次,极大地方便患者,这也是外资药企的策略,通过产品升级持续的占领市场。

值得国内企业学习的是施维雅公司从2005年起和中华医学会糖尿病学分会下属的中国胰岛素分泌研究组(CGIS)联合设立“施维雅-胰岛素分泌研究成就奖” ,旨在奖励中国在胰岛素分泌研究领域中有突出贡献的研究人员,最新的08年第四届获奖者是现任中华医学会糖尿病分会的主任杨文英教授,前面三届也都是国内糖尿病领域的学术权威。并且施维雅公司于日前宣布2009年新增设“施维雅——CGIS胰岛素分泌研究新星奖”,此奖项将授予40岁以下的中青年研究者,目前评选活动正式启动。跨国公司就是采用这样的学术推广方式将自己的利益和国内相关领域学术权威们的利益结合在一起,构成牢不可破的市场地位,国内竞争者只能望其项背。

 

(3)格列美脲

在现有的6种格列类药物中,格列美脲是最新一代长效的降糖药,同时也是6种当中我们最为看好的品种,该品类未来的发展空间很大,因为其本身的药理作用中具备诸多优点,不但可以促进胰岛素分泌,而且可以改善机体对胰岛素的利用,并且可以和胰岛素配合使用,适用于II型糖尿病的各阶段。截至2008年上半年格列美脲总的份额占据胰岛素促泌剂份额的15.8%,近5年平均增速高达52%,从2003年的不足2千万元的销售额快速增长到2008年上半年的人民币1.5亿元。

目前在中国市场上约有15家左右的企业参与该品类的竞争,领导品牌仍是外企,安万特公司(SNY US)的亚莫利(Amaryl)1996年在美国上市,2000年引入中国市场,从1H03的1千万销售规模增长到2008年上半年的人民币7700万元,近5年平均增长速度为54.2%,紧随其后的是复星医药(600196 CH)旗下的江苏万邦的万苏平,销售规模约为亚莫利的一半,为人民币3600万元,因为基数小所以增速高于亚莫利,排在第三、四位的分别是山东达因海洋药业(未上市)和四川普渡药业(未上市),这两家的产品投放市场都早于万邦,但是现在的销售规模都只在百万级别,我们认为其很有可能不是自己做市场,而是选择了不合适的经销商做坏了市场。未来很有可能就是亚莫利和万苏平构成一品双规占据这个品类的市场。

 

(4)格列吡嗪

与美脲形成有趣对比的是格列吡嗪和格列喹酮,这两个品种在06年之后增速下降,甚至倒退,与格列美脲的高增长形成此消彼涨之势。格列吡嗪由辉瑞(PFE US)原研,1994年FDA批准上市,2001年引入中国,但迄今为止销售未过亿,始终徘徊在6、7千万的规模。排在第二位的是山东迪沙药业(未上市)的格列吡嗪片,该企业的品种是规格最全的,但是2008上半年的销售额却从2007年同期的人民币2600万元掉到了2000万元,第三位的是扬子江药业(未上市)的秦苏,规模更小,仅在1000万左右。格列吡嗪占整个中国胰岛素促泌剂市场13%的份额。

 

(5)格列喹酮(Gliquidone)

格列喹酮由德国知名药企勃林格殷格翰(未上市)开发,在中国其通过双鹤药业旗下的万辉双鹤合作生产,商品名糖适平。该药在安全性方面的特点使其比较适合老年人使用,因此市场份额相对不大但比较稳定,占整个胰岛素促泌剂市场份额的12%,低于格列吡嗪的13.5%。领导品牌就是万辉双鹤的糖适平,其在2006年销售规模过亿后就稳定在1个亿的水平上,处于第2、3位的是天津药物研究院和吉林恒和制药(未上市),规模比糖适平都小一个数量级。

 

以上5种磺酰脲类的胰岛素促泌剂一直是数十年来的最主要口服降糖药,格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控释片(瑞易宁)和格列齐特为中长效制剂,降糖作用较强;格列喹酮、格列吡嗪普通剂型为短效制剂,作用时间较短,这5种磺酰脲类药物未来仍将处于一线用药地位,但市场份额处于逐渐下降的趋势,从2003年中的占整个口服降糖药物的38%,下降到2008年中的24%,预计未来三年整体上仍能保持15%左右的增速。

2)格列奈类

格列奈类降糖药物是一类较新型的胰岛素促泌剂。它比磺酰脲类能更好的控制餐时血糖的增高,降低餐后血糖高峰,安全性好,很少发生餐后低血糖,目前主要有瑞格列奈(Repaglinide)、那格列奈(Nateglinide)和米格列奈(MItiglinide)。前两者在中国市场有售,并且由于其自身的特点未来市场前景看好,在市场上形成与磺酰脲类药物彼此代替的态势,近5年在口服降糖药物中所占份额不断提高,从03年中的6.4%提高到08年中的15.3%。

(1)瑞格列奈

瑞格列奈由诺和诺德(NVO US)和勃林格殷格翰联合开发,于1998年在美国上市,2000年引入中国,同年江苏恒瑞旗下的豪森药业的瑞格列奈原料和片剂也获得SFDA的批文,迄今为止市场上就是这两家生产销售瑞格列奈。其中诺和诺德的瑞格列奈(商品名:诺和龙)占居绝对领先地位,销售额从2003年上半年的人民币5200万元快速增加到2008年上半年 的2.6亿元,近五年平均增速为38%,这一增速是所有口服降糖药物类别中最快的,这与产品特性和诺和诺德强大的糖尿病药物销售渠道是密不可分的,相比之下豪森的瑞格列奈(商品名:孚来迪)则规模尚小,2007年下半年至2008年上半年 的销售额为人民币6000万元,孚来迪和诺和龙在国内的行政保护分别于2006年和2007年到期,有远见的国内企业应该加紧跟进。

 

(2)那格列奈

那格列奈由日本第二大的制药集团安斯泰来Astellas Pharma(4503 TYO;原山之内制药和藤泽制药合并而来)和味之素Ajinomoto(2802 TYO)以及Roussel Morishjtu公司联合开发,诺华公司(NVO US)获得其在日本以外的全球主要市场的销售权,于2001年在美国上市,商品名Starlix,于2004年进入中国,销售势头迅猛,以翻番的增速提升,至2008年上半年时的销售规模为人民币4000万元,该产品日本原研厂家未在中国申请专利,因此国内的仿制药多于瑞格列奈,恒瑞医药、江苏万邦、江苏正大天晴(未上市)、天方药业(未上市)、扬子江药业和联邦制药(3933 HK;买入)都有仿制品上市销售,但是销售规模与诺华差距都在10倍以上,仅从增速上看恒瑞、扬子江、正大天晴和天方药业势头较好,总体来说那格列奈市场刚刚进入混战阶段,国内企业的产品只比诺华晚两年,且参与各方的实力不弱,在糖尿病口服制剂上国内企业能胜出的品类很可能就在那格列奈。

5.胰岛素及胰岛素类似物

大陆胰岛素市场呈高速垄断态势

中国大陆的胰岛素市场的发展脱?开?麦诺和诺德公司的参与。早在上个世纪?十?代诺和诺德的胰岛素产品就以进口的形式引入中国,1994?正式进入中国并在天津建厂生产胰岛素制剂。经过15?的发展,诺和诺德在中国的业务收入已经占其营收的重要部分,根据诺和诺德2008?报显示,中国大陆为代表的国际区占其营收的19%,但是增速同比最快,达21%,此增速是诺和诺德的大本营欧洲市场增速的三倍,因此为??好的服务中国大陆并向亚太区域扩展,诺和诺德2008?宣布投资4亿美元在天津建设新厂房,全?向中国市场引进?先进的胰岛素类似物制剂。

 

礼来是紧接着诺和诺德向中国引进胰岛素制剂的医药巨头,早在1918年礼来成立不久在海外设立的第一个分支机构就设在中国上海,风云变幻70多年后,礼来于1993年重返中国,1996年在中国的生产基地苏州礼来工厂破土动工,1997年向中国市场推出基因重组人胰岛素(使用重组DNA技术)产品(商品名优泌林Humulin),2005年在中国上市了世界上第一个胰岛素类似物赖脯胰岛素(商品名优泌乐Humalog)。

法国医药巨头赛诺菲-安万特(Euronext Paris:SAN; NYSE:SNY)是第三家向中国市场引进胰岛素制剂的企业,其研发的长效胰岛素产品——甘精胰岛素(商品名:来得时Lantus)于2001?美国上市,三?后就引入中国。上述三家企业就是目前在大陆市场上占据?胰岛素市场垄断地位的巨头。截止08?12月31日,三家合计占有95%的市场份额,剩下?到5%属于国内两家量产的胰岛素企业,通化东宝(600867 CH)和甘李药业(未上市)。

 

新型胰岛素类似物的发展势头迅猛

目前在中国市场上的胰岛素制剂从技术水平上可以分为低端动物胰岛素(一代胰岛素)、中端同时也是用?最大的基因工程重组人胰岛素(二代胰岛素)、高端的胰岛素类似物(又称三代胰岛素)等三大类,其中动物胰岛素曾经因为价格低?占据过一定的市场份额,但到现在市场份额几可忽??计?,而高端的胰岛素类似物因其本身的优异特性,相比前两代产品?接近人体生?调节曲线,?少引起低血?,因而发展迅猛。

目前重组人胰岛素(二代胰岛素)仍然是市场主流。2008?大陆市场二代胰岛素医院终端采购规模为人民币21.14亿元,比2004?时的7.33亿的规模扩大?3倍,此用药规模的增长速?恰好与??病的发病?是相匹配的,但??增速从2004的55%下?到2008?的21%。我们认为这与二代胰岛素的销售规模已经很大,以及三代胰岛素的快速发展密?相关。

 

2008年二代胰岛素人民币21.14亿元的销售规模中,诺和诺德的诺和灵系列产品占据了约18亿元,礼来的优泌林占据2.61亿元,国内企业通化东宝则为0.89亿元。从2008年的同比增速看,诺和诺德和礼来都是同比增长了20%,东宝则是44%,三家企业的二代胰岛素近5年增速都是呈逐年下降的态势。

与二代胰岛素制剂的逐渐放缓形成鲜明对照的是,胰岛素类似物即三代胰岛素以一种连年翻番的态势迅速增长,2006年市场规模刚过一个亿,2008年就已经达到人民币6.22亿元了。市场上主要的参与者除了上述三家外资企业外,通化东宝的关联企业北京甘李药业是唯一一个能够生产三代胰岛素的国内企业,尽管规模很小,甘李药业2008年医院终端采购金额为人民币2500万元左右。在三代胰岛素市场上占据份额第一的仍是诺和诺德,但是情况没有像二代胰岛素那样突出,2008年诺和诺德的采购规模是3.24亿,占据54%的份额,第二位的是赛诺菲安万特,采购金额为2.24亿,占38%,礼来的优泌乐规模甚小,为4800万,占8%。

从增速上看,安万特略高于诺和诺德,前者2008年同比增速为103%,后者为102%。这与安万特的竞争策略密不可分,其为了在诺和诺德和礼来垄断把持的胰岛素市场上打开局面,将三代胰岛素产品来得时做为主力产品引进中国,与礼来形成鲜明对照,礼来的优泌乐在美国上市9年后才引进中国。为了进一步增强在胰岛素市场的地位,安万特于2009年4月21日宣布将增加9 千万美元(人民币6 亿元)投资,在位于北京经济技术开发区的工厂建设来得时(甘精胰岛素)预填充预灌装生产线。扩建后的北京工厂预期产能将达5000万包装单位,为了能更好满足中国市场不断增长的需求,并提升国内糖尿病的治疗标准。安万特同时宣布将与中华医学会糖尿病分会合作,开展一项大型II型糖尿病基因研究,由46000多例包括糖尿病患者和非糖尿病个体参与。该研究将深入分析与II型糖尿病发病相关的基因, 可能帮助早期发现糖尿病高危人群,研究的结果可能为中国的糖尿病患者提供新的预防和/或治疗选择。此种大手笔的投入非国内企业可以比拟。

 

糖尿病临床指南必须重点跟踪和重视

投资者必须重点跟踪和重视临床指南

医药类股的投资机会就潜藏在临床用药终端数据中,从国际范围来看对用药趋势有很大影响力的是全球各大医学会的最新版治疗指南,指南的产生目的是避免医生的个人偏见对诊断治疗建议的影响,以众多医学专家的共识意见和循证医学证据为基础以提供给医学界就一种临床问题作出恰当决定而做出的系统性阐述,指南中提出的用药组合和标准往往对药品使用产生深远影响,因此值得跟踪和重视。根据美国药物研究与制造商协会(PhRMA)的统计,临床指南对医生用药的影响高居各主要影响因素的第四位。

目前在糖尿病领域的指南基本上可分为国际性指南,如2005年国际糖尿病联盟制定的《IDF全球糖尿病指南》;地区性指南,如《IDF西太平洋地区糖尿病指南》。国际性指南更多是作为一种大纲,由于各地区的气候、饮食习惯、经济发展水平和文化传统等的巨大差别,国际性指南很难完全适用,因此在具体指引上更多起作用的则是地区性指南,如针对美国市场的美国糖尿病协会ADA各年度的指南;针对欧洲地区的欧洲糖尿病协会EASD年度指南等。2003年中华医学会糖尿病分会组织国内专家编写了第一部《中国糖尿病防治指南》,在2005年又以IDF西太区指南为模板开始编写第一部严格意义上的《中国II型糖尿病防治指南》,为中国的内分泌科临床医生提供糖尿病防治工作的指导。目前该份最新的《中国II型糖尿病防治指南(2007版)》(有意思的是该指南的赞助商为百时美施贵宝、拜耳、葛兰素史克、默克(MRK US)、强生(JNJ US)、塞诺菲安万特等,无一家国内企业)于07年底正式出版,下图即为中国II型糖尿病标准治疗流程图:

国内药品市场稍有不同,根据中国药学会的调查数据显示,在中国大陆对医生选择用药的影响力最大的是学术推广会,有86%的被访问医生选择,这跟国内医生参加学术会议既可以相互交流又可以累计继续教育学分,对晋升职称有帮助等不无关系。因此观察企业在医院终端的学术推广力度是判断药品销售进展的重要方面,值得关注。

 

糖尿病药物发展现状

联合用药和全新机理用药研发如火如荼

目前国际医学界在强调降糖的同时更要重视对β细胞功能的保护方面取得越来越多的共识,传统口服降糖药不能改变糖尿病患者胰腺β细胞功能的不断衰减,因此联合用药,开发新机理药物等越来越受到重视。

08年葛兰素史克公司在中国上市了二甲双胍和罗格列酮的复方制剂文达敏,配方中的两种具有互补特性的药物联合使用比单用二甲双胍更能有效改善胰岛素敏感性和保护β细胞,对该药的市场销售表现以及国内企业的跟进情况我们会密切关注。

目前在欧美各大企业和研究机构中处于各研发阶段的新型糖尿病药物超过100种,其中最受瞩目的是诺和诺德公司开发的利拉鲁肽(Liraglutide),该药的机理完全不同于现有的口服降糖药,其具有优异的降糖效果,无论其单独应用还是与其它口服降糖药联用,均能迅速、高效和持久地降低血糖而且,由于最重要的是其具有葡萄糖依赖的降糖机制,仅在血糖水平高的时候发挥作用,患者出现低血糖症状的几率非常低,而这是磺脲类降糖药最大的问题。另外,该药还能改善β细胞功能,降低血压,显示出了延缓糖尿病进展及减少糖尿病心血管并发症的潜能。而且,与其它大多数抗糖尿病药物相比,利拉鲁肽能够帮助患者减轻体重。这种集多种疗效于一身的特点是现有糖尿病治疗药物所不具备的。该药目前已经完成了3期临床并于08年向FDA提出了上市申请。

在利拉鲁肽之前礼来是最早开发此类型机理药物的,礼来的Byetta已经于2005年4月经FDA批准上市销售,但上市后引起了6例患者发生严重的胰腺炎,对该药造成不良影响。目前葛兰素史克的同类型药物Syncria和罗氏(ROG VTX)的Taspoglutide都已处于3期临床,未来该类型药物将是最热门的新型降糖药物。

美国默克开发了与利拉鲁肽具有共同原理基础,但实现路径不一样的另一类药物DPP-4抑制剂Januvia以及Januvia与二甲双胍的复方制剂Janumet都于2007年在美国上市,其中Januvia是第一个此种类型的DPP-4药物,上市后表现非常理想,2008年销售额就超过13亿美元。

中药在降糖领域基本无作为

从诺和诺德开始研究动物胰岛素以来,人类对糖尿病药物的研究已经经历80多年的历史,每一类新型药物的出现都是因为对糖尿病发病机理有了更进一步的认识,因此每一类药物也都有清晰的分子结构和作用原理,遗憾的是中医药对糖尿病的认识仍停留在“消渴症”的经验总结上,尽管目前全国有降糖中药制剂200多个,6个品种列入国家医保,但在药理学上与西方已深入到分子水平的研究程度相差甚远,在目前所有的中药中也没有发现降糖效果超过现有西药的药材,因此当药理学上不能够形成自有独特的机理时就无法开展有效的学术推广活动,对产品的销售推动力度薄弱,我们认为中医药可以发挥作用的地方只在于对糖尿病并发症的调理和治疗上。

未来中国大陆糖尿病药物市场发展趋势

消费者角度来看中国大陆药品消费可基本分为两个层次,高端药品主要的消费人群是以党政干部为代表的公务员群体,其医疗费用支出体系独立于一般医保,中国政府80%的医药费用支出花在此一个群体身上,而另一个层次则是新型农村合作医疗为代表的普通人群的医保体系,包括城镇居民和职工医疗保障,尽管人数众多但人均费用低微,目前政府进行的新医改主要是提高这后一个层次的医保覆盖范围和力度。总体上来讲我们更看好前一个层次的消费实力,且中国医疗体制以药养医的痼疾在短时间内难以得到根本扭转,这都导致高价药品的销售情况远好于普通廉价药物,因此从前述各类型降糖药物中来看,我们认为质优价高的药品,如口服降糖药物中的格列奈类、阿卡波糖,胰岛素中的第三代胰岛素类似物等药物未来的增速和发展空间都更为看好,而供应普通人群的传统低价降糖药物如双胍类、磺酰脲类则增长缓慢,生产企业众多,竞争激烈利润微薄。

与口服降糖药物相比,我们更为看好胰岛素的市场潜力,由于糖尿病的特殊性,在整个治疗过程中(这也意味着其实是终其一生)都需要医生的参与指导,因此,医院终端是糖尿病药物消费的最主要渠道,胰岛素制剂也主要是通过医院向患者销售,而医院本身就是糖尿病药物销售的主渠道。第二,目前临床上随着最新的循证医学数据的建立,医学界越来越倾向于建议患者及早开始使用胰岛素,我们认为这将极大地促进胰岛素产品的使用,为相关企业带来更大的发展机遇。

 

产业总结

环顾大陆医药类上市公司,在口服降糖药物领域中恒瑞医药(600276.SH)及其关联企业的产品线布局较为全面,其拥有瑞格列奈、那格列奈、吡格列酮、二甲双胍等四个品种。胰岛素制剂领域中则属通化东宝(600867.SH)具备一定实力(虽然面临激烈竞争),其二期3000公斤胰岛素生产线竣工后已初步显现大发展的基础,惟市场拓展尚需付出更大努力。对这两个公司的详细评级将在后续报告。

最后需要谨慎提醒的是未来3-5年中国大陆的胰岛素市场将注定进入一个竞争白热化的状态,市场上除了图26中提到的6个厂家的16个常见品种外,目前中国国家食品药品监督管理局(SFDA)的药品评审中心已发出的胰岛素制剂批件分为生物制品和化学药两个类别。

生物制品类别下的注册申请

其中在生物制品类别(生物制品类别胰岛素主要为重组表达的合成胰岛素,是临床应用的主流)下与胰岛素相关的药品注册信息共计219条。其中已发注册批件146项;审批完毕,处于待发批件状态的25项;处于待审在审状态的48项。

已发放批件的146项中,属于进口申请类型的47个,进口再注册7个,新药类型的23个,补充申请的46项,已有国家标准的23项。

进口注册厂商主要为:

赛诺菲安万特(中国)投资有限公司

丹麦诺和诺德公司

合肥生命科技园投资开发有限公司

美国礼来亚洲公司北京办事处

拜耳医药保健有限公司

国内厂商主要有:

通化东宝药业股份有限公司

江苏万邦生化医药股份有限公司

上海新生源医药研究有限公司

珠海联邦制药股份有限公司

深圳科兴生物工程股份有限公司

北京甘李生物技术有限公司

重庆富进生物医药有限公司

东莞宝丽健生物工程研究开发有限公司

山东新时代药业有限公司

化学药品类别下的注册申请

在化学药品类别下与胰岛素相关的注册信息有116条。其中已发注册批件62项;审批完毕,处于待发批件状态的24项;处于待审在审状态的29项。

已发放批件的62项中,属于进口申请类型的11个,进口再注册3个,新药类型的10个,补充申请的23项,已有国家标准的15项。

进口注册厂商主要为:

尹琦曼

丹麦诺和诺德公司

国内厂商主要有:

上海医药工业研究院

江苏万邦生化医药股份有限公司

南京易拜尔科技有限责任公司

香港福仕生物工程有限公司北京办事处

兴安药业有限公司

北京金源东和化学有限责任公司

中国药科大学

沈阳格林制药有限公司

哈尔滨龙和药业有限公司

湖南郎力夫制药有限公司

无锡凯夫制药有限公司

南京长澳制药有限公司

武汉普生制药有限公司

湖南中南科伦药业有限公司

苏州医药集团有限公司

江苏吴中实业股份有限公司苏州第六制药厂

湖南五洲通药业有限责任公司

黑龙江省格润药业有限责任公司

天津药业焦作有限公司

黑龙江江世药业有限公司

湖北午时药业股份有限公司

常州千红生化制药有限公司

我们认为未来会对东宝构成竞争的新厂家为拜耳和珠海联邦,其动向值得重视。09年7月拜耳先灵制药公司与波兰胰岛素生产商Bioton公司及其新加坡子公司SciGen签署了一项供销协议,其将获得Bioton公司SciLin子公司生产的胰岛素产品在中国的独家上市销售权,以此来加强其糖尿病产品线的竞争实力,如前所述拜耳的阿卡波糖已经在中国大陆的口服降糖药物市场上占据了相当的份额,并有完善的销售网络和渠道,可以想见其胰岛素产品投放后将是不可小视的新军。

另外国内厂商珠海联邦的胰岛素原料和制剂均已处以报批阶段,因药监局内部原因,近期中国大陆新药审批的时间大大延长,我们预计最迟10年上半年即可有结果,以联邦现有的销售团队和网络规模也将会是东宝的强有力竞争对手。


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miracle 引用 删除 miracle   /   2011-05-27 18:04:39
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