苯丙氨酸解氨酶(PAL)与苯丙酮尿症(PKU)知识介绍

上一篇 / 下一篇  2010-09-18 11:36:37

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  PKU是一种常染色体隐性遗传代谢障碍疾病。患儿体内不能代谢苯丙氨酸(Phe)导致高Phe血症。我国发病率约为1/16500。据报道,此病在儿童3岁前没有症状,但3岁后会出现患儿发育个子矮小、智力低下的症状。其原因就是血液中高水平的Phe导致脑部损害;如果不及早筛查PKU,对筛查出的PKU患儿及时治疗,将会给家庭和社会带来一系列问题,不利于我国人口构成的优生优育。我国的《母婴保健法》有关规定,也很重视对PKU的诊治。仅以我国山东的报道为例,总发病率平均为1∶6750,农村发病率1∶5121,城区1∶10912。据成都市新生儿疾病筛查中心对27万名新生儿进行筛查,查出PKU患者12例。欧美国家现有PKU患儿50,000名。传统的治疗方法是采用膳食疗法,即患儿摄入饮食中,含有很低量或者无L-Phe存在,他们吃的特制米和奶粉非常昂贵,一般一个患儿每月的膳食费用为1500~2000元,这无疑给家庭带来了沉重的经济负担。因此,PKU的临床治疗——饮食疗法一直是一个消极、低效、难于实际运作的方案。因此,寻求一个较食疗治PKU更积极有效的替代疗法成为了中外医药学工作者关注的课题。

  有鉴于此,早在80年代初,欧美的科技工作者就开始了尝试采用苯丙氨酸解氨酶(PAL)控制PKU体内的L-Phe水平的研究,包括剂型给药途径,以及临床酶法检验,安全性评价等一系列研究;药理动物模型试验也证明该PAL方法降低L-Phe水平的有效性。这无疑给PKU这一世界医学难题带来了新的更有效的替代疗法治疗PKU的希望。

  1995年前后,在前10多年研究工作的基础上,提出了“氨基酸肠道再循环的新理论”,以及使用口服人工酶池,消耗去不需要的氨基酸的研究工作,从产PAL酶菌种的分子技术改良,即工程酶PAL的产生到多种PAL/PKU的治疗方略的提出。但直到1999年春,美加一个专门小组在全美国家科学院会议录提供的报道称:加拿大已经研制出一个经由插入酶基因到细菌中,大量产生PAL的方法,包括该菌的大规模培养、分离细胞物,以及大规模地分离纯化制PAL的工艺过程,但PAL的制造成本没有提及。一个新近的PAL/PKU小鼠模型试验中,口服纯酶制剂,在1~2小时期间,血液Phe水平降低到50~54%。按临床要求,该PAL酶要降低氨基酸水平到70~80%,才有临床治疗PKU的价值。显然,PAL/PKU的研制历程已经有了相当可观的进展。同期,国内北京协和医院的刘敬忠等人也用植物材料欧芹为PAL基因供体,用大肠杆菌表达系统构建成功PAL基因工程菌;向华等用乳酸乳球菌为基因工程菌,用欧芹PALcDNA通过电穿孔法转化乳酸乳球菌,表达出了PAL活性,但活力不高。这些都说明国内也早有人重视对PAL/PKU的研究。

  2005年夏,德国慕尼黑一个从事植物基因研究的成果,同美国肯塔基大学烟草研发中心合作开发进行田间种植试验,作物是含有的PAL基因经由遗传工程方法转移到烟草叶绿体中进行超量表达。种植试验收获的作物有两个用途:其一,分离纯化的PAL用于治疗遗传疾病PKU;其二,作为工业生物催化剂用于工业生物合成L-Phe及其结构类似物。此外,该种植试验还可以因为PAL的强力表达,积累经由苯丙素代谢途径所产生的具有商业价值的生理活性代谢物。

  2005年6月,在《分子治疗》(英刊)杂志上,一篇简报报道了重组红冬孢酵母的PAL,经由PEG化学修饰,获得的PAL衍生制剂,经体外和动物的体内试验表明大部分制剂均呈现好结果,特别是20KDa的PEG-PAL组合保持了对Phe的催化活性,消除了体内的免疫原性问题,提示这是一种新型的PKU治疗剂诞生了。


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