科学家合成对抗流感病毒基因工程蛋白

上一篇 / 下一篇  2011-05-17 18:09:13

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  来自美国的计算机生物学家利用电脑程序设计了两个可与流感病毒上的某个关键蛋白结合的新型蛋白质。这一创新成果将有可能开启新的抗病毒疗法之门。相关的研究论文在线发表在5月12日的《科学》(Science)杂志上。

  “这是一项值得注目的研究成果,”美国堪萨斯大学计算机生物学家John Karanicolas(并未参与这一研究)说:“从长远来看,这一技术可与抗体技术互补性地广泛运用到疾病的诊断和治疗中去。”

  发现一种可与另一种蛋白成为完美匹配的蛋白是一个令人畏惧的挑战。因为这要求蛋白之间的各个原子必须相互适配且无交叠,极少的无用空间,并有精确的化学互补性。研究人员通常只能通过在大量的蛋白质结构库中搜寻出少数粗略匹配靶分子的蛋白,然后稍微改变这些蛋白质的结构以使其获得更完美的适配;或是将病原体导入到动物体内激活免疫系统对靶分子产生免疫反应,然后对生成的抗体进行挑选。

  尽管前一种方法使得研究人员能够掌控设计蛋白与靶蛋白结合的位点及方式,然而设计出来的蛋白质仍有可能无法与靶蛋白紧密结合。而后一种看起来似乎更“自然”的方法尽管有可能使研究人员获得对靶分子具有高亲和力的抗体,但却几乎无法对蛋白质的结合动态进行控制。

  流感病毒血凝素蛋白是在病毒感染宿主细胞过程中起关键性作用的一种蛋白质,其在结构上可分为呈杆状的基底部和呈球状的头部两个部分。病毒的受体结合位点就位于球形头部,是大部分免疫系统抗体的识别位点,但是常容易产生变异。

  为了克服这一挑战,华盛顿大学的计算机生物学家David Baker及同事们决定将研究焦点放在流感病毒血凝素蛋白相对稳定而保守的茎部区域上。过去的研究证实抗体结合到这一区域可阻止病毒与宿主细胞发生膜融合,抑制病毒感染。

  “要想设计出靶向血凝素茎部的蛋白,研究人员首要克服的问题就是要找到蛋白质能够在茎部占据的‘空间间隙’,然后再鉴别出能与这些空间适配的氨基酸序列,将其作为连接的挂钩,”Baker解释道。

  在获得了这些“挂钩序列”的完全信息后,他们寻找到了已知结构能与血凝素构象粗略适配的蛋白质,将其作为容纳这些挂钩的主蛋白体。研究人员进而对这些支架蛋白的定向及序列进行了修改。由于这是一个关键性且极其耗时的实验步骤,研究人员在设计和优化蛋白的三维结构的过程中向公众寻求了帮助。大约有25万名志愿者从Baker的实验室下载了一种免费的软件程序,并通过他们的个人电脑进行了复杂的并行计算。最终研究人员从头设计出了两种蛋白质,它们能够与凝血素的茎部结合,锁闭流感病毒的凝血素受体。

  文章的作者表示尽管他们还需要做更多的工作来决定是否这两个蛋白质本身可被用于治疗或作为诊断的方法。但总的来说,这些结果显示新型抗病毒蛋白的计算设计方法使得研究人员能够在非常早期的阶段对蛋白质的设计进行控制,是一种具有可行性的蛋白质设计方法。


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