药品安全监管——在安全事件中踯躅前进

上一篇 / 下一篇  2010-11-28 14:36:17

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  2006年恰逢美国FDA百年庆典,回顾FDA的百年发展史,我们却发现,历史总是惊人的相似,我们正在重复FDA在过去一百年尤其是前50年的历程,我们在一起起的药品安全事件中踯躅前进。

  (一)1906年的《纯净食品药品法案》

  很难想象,FDA成立之前的美国的药品市场的混乱程度,不过那个时候美国正处于自由经济时期,联邦政府信奉的是什么都不做的政府才是最好的政府。所以,那个时候美国市场上充斥着大量的伪劣产品,没有任何疗效,仅仅是酒精加一点时髦的化学成分,却宣称可以治疗任何疾病。那个时候也有所谓的“专利药品”,但是更加注重的是药品的包装、标签、商标和广告。在1906年之前,FDA的前身——农业部下属的化学局局长哈维•韦利已经为食品药品安全立法斗争了25年,但是由于既得利益者的游说活动,韦利一次次的失败了。直到1906年,媒体参与进来,才取得了突破。

  1906年,亚当斯写了一系列文章揭露了含有高度致瘾物质药品的调查情况,这些物质中包括鸦片和可卡因,还有现在我们很少提及的——退热冰(乙酰苯胺,退热效果非常好,但是不良反应大,很容易致人死亡),亚当斯在文章中详细列举了由美国医学会提供的服用“退热冰”死亡者的名单和住址,在美国公众中引起了强大的反应。与此同时,辛克莱尔出版了小说《丛林》,详细披露了“有毒肉产业”的内幕。书中写道:他们得了肺结核,在地板上吐痰,拖着猪肉走来走去,工人不幸掉入酸性猪油桶中,他们的骨头被捞出来后,身体的其他部分成了“杜拉姆牌纯净猪油”的一部分。据说,当时西奥多•罗斯福总统看这部小说的时候正在吃香肠,看到此处立即就把香肠扔了出去。哈维•韦利借机说服总统,推动通过了1906年的《纯净食品药品法案》,又称“韦利法案”。

  但是立法并没有解决所有问题,国会没有为实施法律下拨一分钱,也没有赋予FDA行政执法的权力,同时这部法律漏洞百出。FDA所能做的就是找到不法厂商的掺假的证据,然后将他们告到法庭,如果胜诉的话,不法厂商所损失的不过是700美元的罚款。法律得到了执行,但是没有效果。

  (二)1938年的《联邦食品、药品和化妆品法》

  与1906年的《纯净食品药品法案》的通过过程类似,1938年的《联邦食品、药品和化妆品法》的通过也是因为一起重大的药品不良反应事件——磺胺醑剂事件。

  1935年药学家们发现磺胺的抗菌作用,各种磺胺片剂、胶囊相继问世。1937年美国马森基尔制药公司的首席化学家哈得罗•瓦特金斯为使小儿服用方便,在注意尝试了各种磺胺溶剂后,最后认为稍有甜味的二甘醇最为合适。在未做动物实验(当时美国法律是允许的)的情况下分批生产了240加仑“万能磺胺”。截止到1938年11月底,磺胺醑剂造成107人中毒死亡,其中大部分是儿童。后来动物试验证明磺胺本身并无毒性,而造成中毒死亡的是工业用的二甘醇。最终,马森基尔公司由于虚假标签被起诉(根据1906年的法律,FDA只能如此),被罚款26000美元,是FDA那时赢得的最大的一笔罚金,沃特金斯在内疚与绝望中自杀。

  作为对此事的回应,美国国会通过了《联邦食品药品和化妆品法案》,要求“产品上市销售之前必须证明其安全性”。可以说,这是一部划时代的法律,它为美国也为全世界的药品生产和药品监管奠定了基础。1938年的法律使美国的制药行业从一小撮没有研发兴趣、没有医药专业人员的公司向重视研发转变。新的法律也使原来市场上的垃圾产品开始消失,如到了20世纪50年代,史克公司主动放弃了其15000个产品中的14940个,只销售余下的60个比较成功产品。

  (三)1962年《科夫沃—哈里斯修正案》

  1953年瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺,他们本来打算开发一种新型抗菌药物,但是药理试验显示,沙利度胺没有任何抑菌活性,ciba便放弃了对它的进一步研究。在Ciba放弃沙利度胺的同时,联邦德国药厂Chemie Grünenthal开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢神经系统的作用,并且发现该化合物具有一定的镇静催眠作用,还能够显著抑制孕妇的妊娠反应,1957年10月反应停正式投放欧洲市场,不久进入***市场,在此后的不到一年内,反应停风靡欧洲、***、非洲、澳大利亚和拉丁美洲,作为一种 “没有任何副作用的抗妊娠反应药物”,成为“孕妇的理想选择”。

  但是在进入美国时,却遇到了麻烦。美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权,于1960年向FDA提出上市销售的申请。当时刚到FDA 任职的弗兰西斯•凯尔西负责审批该项申请。她注意到,“反应停”对人有非常好的催眠作用,但是在动物试验中,催眠效果却不明显,这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢?有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验,是不是靠不住呢?凯尔西注意到,有医学报告说该药有引发神经炎的副作用,有些服用该药的患者会感到手指刺痛。她因此怀疑该药会对孕妇有副作用,影响胎儿发育。梅里尔公司答复说,他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响,未发现有问题。但是凯尔西坚持要有更多的研究数据,这引起了梅里尔公司的不满,对她横加指责和施加压力。

  正当双方扯皮时,澳大利亚产科医生威廉•麦克布里德在英国《柳叶刀》杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。在麦克布里德接生的产妇中,有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状——海豹肢症,四肢发育不全,短得就像海豹的鳍足。这些产妇都曾经服用过“反应停”。实际上,这时候在欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿,麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来,之后的毒理学研究显示,沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性,大鼠和人不一样,体内缺少一种把“反应停”转化成有害异构体的酶,不会引起畸胎。“反应停”的副作用则发生于怀孕初期(怀孕前三个月),即婴儿四肢形成的时期。从 1961年11月起,“反应停”在世界各国陆续被强制撤回,梅里尔公司也撤回了申请。经过长时间的法律较量,研发“反应停”的德国公司Chemie Grünenthal支付了1.1亿西德马克的赔偿,被迫倒闭。

  反应停事件是药物史上的悲剧,因服用反应停而导致的畸形婴儿据保守估计大约有 8000人,还导致大约5000到7000个婴儿在出生前就已经因畸形死亡。而美国,因为FDA尤其是负责对反应停审评的凯尔西医生的坚持,美国免受其害。肯尼迪总统给凯尔西颁发了“杰出联邦公民服务奖章”。因为反应停,公众要求国会加强立法。1962年10月10日,国会通过了《科夫沃—哈里斯修正案》。(zcgkiller,)

  (四)帕那巴事件与普强实验

  《科夫沃—哈里斯修正案》授权FDA不仅对新药上市前需要证明其安全和有效,而且市场上已有的药品也必须通过同样严格的科学检验。对此FDA和国家科学院签订合同,正是开始药品审评工作。随着审核工作的进展, FDA的科学家们发现很多药品属于两种类型:一种是有效型,但是已经被更有效和更安全的药品取代;一种是“在一个固定组合中无效”型,这类药品大部分含有两种或三种的抗生素,药品和武器不一样,并不是在和病菌斗争时越多越好。混合在一起的两种药物经常会相互作用,不会给病人带来多余的好处,它们的副作用还会增加病人的风险。

  FDA对上市药品的再评价的后果是,大约有300余种药品撤市,其中包括那些“复合抗生素”,不过这也给FDA带来了麻烦,产生了两个著名的案例:一个是己烯雌酚用于预防流产的可能引起的使用者所生女孩的患上阴道癌的几率升高所带来的安全性问题,对于己烯雌酚所引发后果的诉讼已经成了美国法律体系中的著名案例《因果关系的证明和市场占有率的责任》;另外一个则涉及到普强公司,这个则成了商学院中经常进行的一项试验。事件缘起于普强公司生产的“帕那巴(Pannalba)”,其主要成分是四环素和新生霉素。四环素本身效果就不错,而新生霉素会在20%的使用者中造成不良反应;并且普强公司内部文件表明,新生霉素不仅会带来不良反应,还会抵消四环素的作用,因而它的效果还不如四环素。但是普强公司迟迟不公布,因为如果公布,该品种肯定会被撤市,而每晚撤市一个月,普强公司就多挣100万美元。FDA发现了这个问题,严令普强公司将其撤市。但是普强公司利用美国医学会给FDA施加压力,期间还请福利部部长打过招呼,要求FDA不要公开此事。但是当时的 FDA局长赫伯特•雷非常强硬,顶住压力,终于公开了文件,对帕那巴实施禁令。不过,赫伯特•雷的局长生涯也就到此为止了。帕那巴事件最终闹到了联邦最高法院,最高法院的判决是支持FDA。

  在当初双方僵持不下时,面对科学证据及科学家的反对意见,普强公司召开了一个特别董事会,董事会不仅决定继续销售帕那巴,而且决定积极采取法律手段,来尽量延长药品的销售时间。宾夕法尼亚大学沃顿商学院的管理学教授阿姆斯特朗对普强公司的领导者在危机发生时的作法深感不解。他向学生们讲述了这个案例,他的问题是:普强公司的这种做法是否负责?97%的学生认为这种做法不负责任,3%的人弃权;接着阿姆斯特朗邀请另外一组学生用脚色扮演的方法回答这个问题。共设7个角色,每个学生都扮演普强公司的一个董事。结果,79%的成员一致选择尽全力继续销售帕那巴,同时采取法律、政治以及其他一切必要手段,阻止政府的禁令。这个试验其后在10个国家重复进行了91次,结果都惊人的相似。管理者的表现充分反映出了商业利益与社会责任的冲突中,利润最大化的诱惑;同时也告诫人民,社会利益与责任不能依靠某些人的觉悟或良知,商业不能实现自我监管,唯一可行的是政府监管。

  (五)1989年的FDA丑闻

  经过20世纪60年代一系列强有力的措施,FDA的树立了良好的形象,不过在20世纪80年代末,FDA却陷入了丑闻的漩涡中。20世纪80年代后期,一些规范经营的公司注意到,通用名药物递交申请的次序和通过审评的次序不同,有些很快,而有些则十分漫长;药品审评人员的态度也不同,有的宽松,有的苛刻。于是,一出好戏上演了,详见《它山之石,可以攻玉——中国的事,外国同样有。且看别人是怎么办的》。

  进入到新世纪,FDA面临更大的挑战,如药品价格、美体类药物与社会伦理、烟草所带来的成瘾性问题,甚至还包括打击恐怖主义,如果FDA仅仅审评药品,而忽略其他健康问题,他的保护公共健康的角色也不会长久。

  注:本文内容摘自《美国药品安全监管历程与监测体系》及《保护公众健康-美国食品药品百年监管历程》,在此表示感谢。 (zcgkiller,)


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引用 删除 Bob   /   2015-05-05 15:31:12
原帖由Bob于2015-05-05 15:29:13发表

给更好了解、理解药物安全监管的重要性非常值得推荐!
引用 删除 Bob   /   2015-05-05 15:29:13
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