厚积薄发-科研的策略

　　克罗地亚的PLIVA公司在大环内酯领域是赫赫有名，因为阿奇霉素是他们研发的拳头产品。

　　阿奇霉素是由红霉素的肟化物的贝克曼重排得到的15元大环内酯，由于特殊的结构在体内组织浓度高。对上下呼吸道疾病，包括一些性病都有很好的疗效。

　　但是耐药菌的出现，使得阿奇霉素也在暗然失色。由于特殊的药代动力学特点，PLIVA公司对十五元的第三代抗耐药菌化合物就情有独钟。但不幸的是，与十四元大环内酯的第三代相比，就没有什么特别有前途的抗生素出现。2007年，Mutak, S. 发表了综述Azalides from azithromycin to new azalide derivatives. J. Antibiot. 2007, 60, 85-122.

　　不过，今年他们好像找到了感觉，厚积薄发了!他们PLIVA公司和 GlaxoSmithKline在克罗地亚的研究机构爆发似地发表了6篇论文，1篇Bioorg Med Chem Lett, 4篇Bioorg Med Chem ，1篇 J Med Chem。令人目不暇接。多数还未正式出版，目前为接受和校稿状态。(JMC那篇2006年已经在J Org Chem上在线发表,后来却无故撤稿;与今天的JMC内容基本未变,绝大部分一模一样。不过作者增加了老前辈，变成了2人。)

　　他们主要的研究兴趣集中在了红霉素的克拉定糖的4"-OH上了。此前研究表明克拉定糖是诱导细菌产生耐药性的重要基团。通过修饰4"-OH使得细菌无法识别克拉定糖是重要的一种修饰方法，另外一种方法是水解失去克拉定糖，将水解后的3-OH改造成其它官能团。

　　文章作者将喹诺酮结构通过一定长度的侧链连接在了4"-OH上，其中部分混合物的活性出奇的好，比目前市场上的第三代红霉素-泰利霉素还要好(体外活性)。这可能有了新的靶点?

　　4″-O-(ω-Quinolylamino-alkylamino)propionyl derivatives of selected macrolides with the activity against the key erythromycin resistant respiratory pathogens

　　Synthesis and biological activity of 4″-O-acyl derivatives of 14- and 15-membered macrolides linked to ω-quinolone-carboxylic unit

　　Synthesis and Properties of Macrolones Characterized by Two Ether Bonds in the Linker

　　6-Alkylquinolone-3-carboxylic acid Tethered to Macrolides Synthesis and Antimicrobial Profile

　　在国内4"-OH上做的工作比较多的是北京协和的雷平生教授和山大的马淑涛教授。他们这两年也发表了很多有意思的论文，很值得我们学习。

　　不过，目前我们的研究兴趣还是集中在水解克拉定糖后的新型官能团修饰上，并取得先期的突破，找到了先导化合物。其中部分化合物对耐药的金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌的活性有了非常显著的提高，这使得进一步寻找新型抗生素有了可能。

　　对比国外的研发能力、人才、资金，尽管我们有很多劣势，但我们现在也有了自己的研发基础，能做的就是希望学生们和我一起来个“勤能补拙”，并期盼今年的国家基金申请有个收成。

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