药物分析过程中新技术或新方法的应用

上一篇 / 下一篇  2010-12-07 15:42:26 / 个人分类:药物分析过程中新技术或新方法的应用

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  超高效液相色谱是分离科学中的一个全新类别,它给实验室带来了新奇而强大的能力。UPLC助于HPLC的理论及原理,涵盖了小颗粒填料、非常低系统体积及快速检测手段等全新技术,增加了分析的通量、灵敏度及色谱峰容量。

  UPLC的核心技述是使用了全新研发的专利1.7mm乙基架桥结构之氢化颗粒技术,层析理论告诉我们若使用越微小的填充粒子,在高线性流速的使用下可得到更高的层析效率,为了发挥如此微小粒子的优越效能,Waters设计了一个全新的LC系统,不但新的溶煤输送模组可在高压 (>15,000psi)下运作,超低的系统体积(<130mL)、不同以往的管路及接头设计,再搭配上令人诧异的超低交叉污染样品管理模组及最低扩散、更高速的侦测器,这优化了所有参数的整体系统,突破了数十年来HPLC的使用极限,彻底实现了层析实验工作者对于速度、灵敏度、解析度的苛刻要求!(zhijiyiban,)

  ACQUITYUPLCTM超高效液相色谱

  开创了分离科学中的一个全新类别,它给实验室带来了神奇而强大的能力。同当前最快的工业标准高效液相色谱系统(HPLC) 相比,ACQUITY UPLCTM的速度快了9 倍,分辨率高出2 倍,灵敏度高出3 度。今天高效液相色谱的分离质量被色谱柱的化学品所推动,同时也被其所限制。优秀的色谱填料会给色谱过程带来速度、灵敏度及分离度的提高。其中,填料颗粒度对色谱柱性能的贡献最大我们遇到的挑战是, 今天的仪器是否能够把更小颗粒度填料的性能表现出来. 因此, ACQUITY UPLCTM就是为了满足这些需求而提出的一个新的、综合的技术或领域, 这不仅仅是靠小颗粒填料就可以实现的技术. (zengolu,)

  N维色谱:

  N维色谱是针对传统的一维色谱而提出的新概念。一维色谱就是在一根色谱柱或一种色谱分离模式下进行的色谱分离分析。N维色谱是指两根或多根色谱柱通过一定的接口技术对不同色谱分离模式的组合,或一根色谱柱内通过填充不同分离模式的色谱填料而进行的分离。N维分离是近年来发展起来的一种新型复合分离技术,与一维分离模式相比,这种技术可以极大地提高峰容量,便捷地调整分离选择性,因此已成为近期分析化学领域的重要研究热点。从本质上说N维色谱是一种联用技术。

  相对于一维色谱,二维或N维色谱体系由于可以提供足够的分辨率和峰容量,可以方便地调节分离选择性,并能多模式组合搭配,具有极高的分离能力, 因此,在当前要求越来越高的生化、环境污染、食品安全药物分析等复杂、痕量和超痕量分离检测中具有明显的优势。为基因工程、蛋白质组学、代谢组学、疾病诊断、新药开发、药代动力学研究、环境监测等领域的应用提供了广阔的空间。

  发展N维分离系统理论研究的基本方法应基于不同分离模式的分离机理,充分考虑到接口和柱外效应的影响,建立能够描述溶质在不同N维系统中输运过程的理论模型,从理论上阐述谱图的特征与样品性质、分离模式及操作条件的关系。

  对于N维系统分离效果的综合评价指标,必须综合考虑N维分离谱图的特征,确定可以反映峰展开角、峰容量等因素的总体分离评价指标。

  对于N维分离系统中溶质的输运特征研究,应充分考虑不同的分离模式下溶质依不同分离机理完成的柱内输运过程,并结合接口的影响,建立溶质在整个N维分离系统中的质量平衡方程(即输运方程)。通过求解输运方程,进一步阐述峰位置与峰形、样品特征、分离模式及操作条件的关系。

  两种不同分离模式的组合,分离机理的差别及选择性的不同直接影响到整体的分离结果;两种在一维分离中可能得到最大分离峰数的分离模式相结合,并不意味着可以得到最佳的综合分离结果。对溶质在整个分离系统中输运特征的研究是探讨正交分离模式组合与最佳分离条件的基础。

  根据不同的分离要求和样品特征,可以设计并采用不同的分离模式组合。为了达到理想的分离结果,必须构建相应的分离平台。接口和切换技术是限制N维分离效果和应用的瓶颈。

  在流动相兼容的情况下,N维分离系统中不同柱的分离互不影响。流路的设计可以采用串联、并联和混合串并联等多种方法,组成二维或N维分离系统。

  接口技术是实现N维分离的关键。在毛细管分离系统的连接中,接口的死体积对分离结果有较大的影响,这可能是多种分离模式难以组合的直接原因。

  分离系统之间的切换是N维分离的又一关键技术。在二维分离模式下,第二维的采样速度不仅决定了样品的分析时间,而且对系统的选择性也有着至关重要的影响。理论和实验结果表明,第二维分离的采样时间越短,整个系统的选择性越高。为了获取最大的选择性,对于同步采样来说,进入第二维分离的每一个峰应该至少采样3 次;而对于非同步采样,采样的次数则应该增加到至少4次。

  把一维的色谱模式应用到N维系统中,必须考虑的因素:选择性、分离能力、峰容量、样品负载量、生物兼容性、分离速度。

  常见的N维色谱组合:

  高效液相色谱——气相色谱(HPLC)——(GC)

  高效液相色谱——高效液相色谱(HPLC)——(HPLC)

  尺寸排阻色谱——反相高效液相色谱(SEC)——(HPLC)

  离子交换色谱——反相高效液相色谱(IEC)——(HPLC)

  高效液相色谱——毛细管电泳(HPLC)——(CE)

  毛细管电泳——毛细管电泳(CE)——(CE)

  亲和色谱——尺寸排阻色谱——反相高效液相色谱(AC)——(SEC)——(HPLC)

  亲和色谱——离子交换色谱——反相高效液相色谱(AC)——(IEC)——(HPLC) (HPLC专家,)

  亚临界液体萃取(subcritical liquid extraction,简称为SLE):

  原理:与常压下的液体一样,处于高饱和压力下的液体也可作为溶剂,在亚临界状态下把亚临界液体与待分离物质相接触,使其有选择性地依次按极性大小、沸点高低、分子量大小把成分萃取出来。当需要与溶质分离时,只要将液化气体蒸出即可。

  优点:亚临界液体的使用比超临界流体更方便,特别是在实验室内更具优势,因为在一个容器内就能进行萃取。同时,以液化气体作萃取剂与以超临界气体作萃取剂所得结果相近,只是在萃取物回收率或质量方面存在差别,有时可相差一个数量级。

  应用:亚临界液体萃取技术在食品、医药、化工、能源及环境保护中得到广泛应用,如将SFE用于中药挥发油的提取。然而,在筛选实验中,亚临界液体萃取是比超临界流体萃取更具吸引力的方法,它已被应用到许多实际问题中,如植物原料、土壤、聚合物等的浸出过程,甚至是大规模的工业生产中,如在英国和澳大利亚等国建有用液体CO 提取啤酒花的工厂。对SLE技术在中草药提取中的应用进行探索和研究,必将更好地发挥SLE的巨大潜力。 (皮蛋,)

  谈到新的分析技术和方法,本人因为工作性质的原因接触的尖端的新技术和方法不是很多,对NIR倒是接触比较多。 NIR其实也谈不上什么很新的技术,NIR是非可见光中发现最早的光谱区,但因为有些技术难题解决不好,一直都没有很好的应用。近些年,随着计算机技术和化学计量学技术的发展才重新焕发了青春,成为进几年来分析领域的一个新的热点,尤其NIR的在线分析优势和现场分析优势以及低成本优势正在逐渐得到重视和应用。(lzq123_77,)

  离子探针是一种研究生物体内无适当光、磁信号金属离子的结合状态的有效手段。应用顺磁离子探针研究了人血清白蛋白与Gd(III)的作用。在荧光探针方面,并对Scatchard方程进行了探讨、应用白蛋白的内源荧光发色团为探针,研究了多种药物与其相互作用,推导出了荧光加强效应用于给体-受体作用的新的理论公式,进而研究了在人生理条件下,曙红、罗丹明和亮绿与人血清和牛血清白蛋白和γ-球蛋白间的相互作用,得出了它们之间的生成常数、结合位置数和作用距离。还从荧光淬灭的角度研究了药物与蛋白的作用,并从一个新的角度,推导了含有n个键合部位的生物大分子与淬灭剂缔合的公式,用以研究并得出了它们的解离常数、给体-受体间距离,讨论了作用机理。应用上述公式研究了四磺酸基锌酞青与牛血清白蛋白的作用;应用上述公式研究了白蛋白与荧光黄的作用。离子探针法还可用来研究溶液体系的多体相互作用。

  随着配位化学研究领域的扩展,用于研究生物大分子结构-功能的离子探针,已发展成为金属络离子探针。应用双氢锇胺探针[trans- en2Os(η2- H2)]2+、一种竞争模式来研究一系列抗肿瘤金属化合物在接近生理条件的溶液中是如何同单核苷酸dGMP及其二聚体作用的。由于探针与核苷酸的碱基或磷酸基结合后的双氢信号峰,位于远离其它信号的负区(δ=0—-20ppm)这个特殊的窗口,从而,对竞争金属离子的结合位点可以作出准确的判断。杨频等用此方法首次查明了Cp2TiCl2、Cp2ZrCl2、Me2SnC2、Et2SnCl2、Et2Sn(phen2)Cl2、cis-DDP和cis- RuIICl2(DMSO)4与AMP、dGMP及其二聚体的结合位点、弄清了三元溶液中各组分的量、即多组分溶液化学,确定了金属抗癌剂与AMP、 dGMP及其二聚体的结合状态。结果表明,Ti既可与dGMP的磷酸氧、又可与碱基氮配位;而这三种Sn则主要是同磷酸氧配位,进而阐明了他们的抗癌活性规律。这一实验结果为两极互补原理中的“作用方式的两极互补”提供了证据。

  高效液相-核磁共振联用 (HPLC-NMR)技术的研究开始于 1 978年,当时仪器可采用停止流动模式,即随后在第二年,连续流动模式打通,从此以后,随着仪器设计,磁场强度,流动探头等方面研制水平的提高与改进,以及有效的压制溶剂峰的脉冲序列的建立,使得这项技术现在已广泛应用到实际工作中。在HPLCNMR联用技术中,HPLC提供了强有力的分离手段,NMR提供了化合物结构的大量信息 ,如化合物的结构特征、立体化学信息等。 (ZHANGHX88,)

  毛细管电色谱(CEC)

  近年来发展起来的一种新型微分离分析技术,这种分离模式结合了高效液相色谱 (HPLC)和毛细管区带电泳(CZE)的特征,溶质可以按多种机制在柱内完成分离。毛细管电色谱为纳升级技术,适合与质谱(MS)方法联用。将CEC分离速度快、柱效高和样品、试剂用量少等特点与MS能提供精确分子量和结构信息、灵敏度高以及专属性强等功能相结合,为复杂生化、环境等样品的定性、定量分析提供了强有力的工具。(最后的荣耀,)

  光色谱:

  90年代中期出现的利用辐射力和流体介质分离粒子的新方法,在生物大分子的分离及研究中有广泛应用前景。光色谱的概念首次由日本福岗九州大学工学院化学工程系的今板藤太郎等人提出,几年来该研究小组在光色谱理论、应用等方面做了许多工作,大大推进了光色谱的发展。

  光色谱是指以激光的辐射压力为色谱分离的驱动力,在毛细管中将待分离组分(或粒子)按几何尺寸的大小予以分离的技术。今板藤太郎等人的研究表明,与其它色谱分离技术相比光色谱具有许多独特之处,以下列举一些:(1)进样简单;(2)改变分离操作条件简单;(3)不需要标准物质对照定性;(4)通过适当地延长测定时间可以比较准确地测定粒子的位置,提高分离度;(5)色谱柱的尺寸可以减小至微米级,可以为微米区域内的化学或分子生物研究提供场所。(最后的荣耀,)

  离子色谱(IC):

  作为高效液相色谱(HPLC)的一种,是分析离子的一种新的液相色谱方法。由于操作简便,对常见阴阳离子分析的高灵敏度,特别是对阴离子和价态形态分析的突出优点,已广泛应用于环境、电厂、半导体、食品卫生、石油化工和生命科学等领域。

  世纪著名色谱学家G.Guiochon认为,近30年来气相色谱(GC)和高压液相色谱(HPLC)取得了辉煌成就。在GC和HPLC中;HPLC是应用最广泛,发表文献最多的一个领域。1977年后,以6%-8%的速度递增,其中离子色谱是最活跃的领域之一。

  离子色谱作为实验室中常规分析手段,近几年发展的趋势主要集中在以下几方面:高性能的分离柱和抑制器的研究;减少人为误差,提高自动化程度;离子色谱分析方法成为国家、各行业中某些项目特别是阴离子“标准分析方法”的数量不断增加;增加数据容量和数据集中管理使用。本文着重讨论第一方面的进展。

  分离柱和抑制器是IC的关键部件,一直是IC研究的热点,随着新型离子交换柱填料的发展,IC技术已成功地扩展到复杂基体中有机和无机离子的分析。新型的高聚物离子交换材料除了离效之外,在pH0-14以及在与水互溶的有机溶剂中稳定。可用强酸和强碱作流动相,也可在流动相中加入有机溶剂调节和改善分离的选择性以及色谱峰的对称性,缩短疏水性化合物的保留时间,用有机溶剂清洗色谱柱的有机污染物以延长柱子的使用寿命。IC固定相发展的另一个方向是高容量柱,其离子交换容量较常用柱高10-20倍,可改善弱保留离子的分离和峰形,而且高浓度基体的样品和相邻两峰浓度比高1000:1的样品可直接进样,简化样品的前处理过程。对羟基(OH-)选择性的新型分离柱,用氢氧化钠或氢氧化钾作流动相,因其抑制反应产物为水,背景电导低,可提高检测灵敏度和减小梯度淋洗时的基线漂移,改善弱保留离子的分离。这些新型柱填料的问世,改善了分离的选择性,简化了样品前处理步骤,提高了分析结果的准确度。简单而有效地解决了化学方式或样品前处理方法难以解决的很多问题。

  IC对分析化学的突出贡献是阴离子分析,IC已成为分析阴离子的首选方法。IC的硬件和应用发展很快,最近在硬件上的一项突破是“只用水”,淋洗液因线发生器与自动再生抑制器结合,不用化学试剂,只需高纯水就可完成阴、阳离子的分析。使用化学试剂,手工配制所需要的浓度的淋洗液一直是液相色谱分析中不可缺少的步骤。“只用水”仅需点击计算机鼠标即可得到所需浓度的淋洗液。“只用水”,不仅免用化学试剂、消除化学试剂杂质和大气中二氧化碳溶入碱性溶液的干扰,而且可排队由于配制溶液操作和人为因素等所引起的误差,使分析结果的精密度和准确度明显提高。“只用水”装置简单,但包含了综合性的高科技。其基本原理是在氢氧化钾电解池中置入的微形铂金电极(正极)电解水产生的氢离子(H+),推动电解池中的钾离子(K+)通过阳离子交换膜,进入置入铂金阴极的淋洗液发生舱,与阴极电解水产生的羟基(OH-)结合生成IC的淋洗液氢氧化钾(KOH)。离子交换膜的功能除了允许阳离子(或阴离子)通过之外,还隔离常压区(电解池)与高达210大气压的高压区(泵→分离柱→检测器)。淋洗液的浓度与外加电流成正比,与泵的流速(泵入的高纯水)成反比。所需要浓度的淋洗液不再经过泵前的管道和阀门以及泵头。直接进入分离柱,不仅操作简便,无污染,而且带来另一个突出的优点,使液相色谱中梯度(浓度梯度)淋洗非常简单。常规梯度淋洗的完成需要用两个或多个高压泵,或者用四通比例阀泵前低压混合。“只用水”作梯度淋洗也只需点击鼠标。IC硬件发展的另一个趋势是用2mm小孔径柱,常用的标准孔柱的内径为4mm。因为用于小孔径柱的流动相用量较标准孔径柱的用量减少3-6倍,而且对相同的进样体积,用小孔径柱时的质量灵敏度增加 4倍。但小孔径柱对填料粒度的均匀性、柱管、填充技术以及泵在低流量时的准确度要求更高。

  IC的应用发展很快,近年来与有关监管部门合作,在环境、食品卫生等领域提出并公布了一系列标准分析方法。现在医学已证明馀用水消毒中所产生的副产品,如卤素含氧酸、溴酸、次氯酸和氯酸盐等,对人体有毒害性,一些国家已作为法规必须检测,如美国要求所有自来水公司必须将其作为每天的常规检测项目严格控制其含量。但方法难度很大,因为在饮用水中氯与卤素含氧酸的浓度差大到5个数量级以上,用特殊选择性的高容量柱不作复杂的化学前处理,就很好的解决了这个问题。今年9月在法国尼斯召开的国际离子色谱学术报告会上,离子色谱在饮用水分析中的应用是会议三个主要议题之一。

  IC应用的一个新的突破是氨基酸分析,对氨基酸的分析一直沿用的方法是用特殊的化学试剂与氨基酸进行柱前或柱后衍生反应,用紫外或萤光检测。不仅仪器结构复杂,操作费时,而且影响因素多,难以掌握。新的氨基酸IC直接分析方法不需要柱前或柱后衍生。基于氨基酸的羧基(-COOH)在强碱性介质中以阴离子形态存在;氨基酸的氨基(-NH2)在电场中可被氧化。因而直接在高pH稳定的有机高聚物阴离子交换树脂填充的柱上,用氢氧化钾作流动相,阴离子交换分离,脉冲安培检测。方法操作非常简便,选择性好,灵敏度高。

  现代IC仪是涉及多学科的综合性高科技。与国际水平相比,我们目前的IC仪在硬件和软件方面确实存在不小的差距,特别是消耗性部件分离柱和抑制器的性能差距,使进口仪器占据了国内主要市场。

  生物膜色谱技术以生物膜或模拟生物膜为固定相,当混合药物随流动相通过的时候,由于不同物质与膜的作用强度的差别而表现出在膜上的不同保留性能,根据这种差别就可以对它们进行分离分析。

  药物在生物膜色谱上的保留体积取决于药物与膜的相互作用、柱上固定化磷脂(或其他脂类尤其是胆固醇、蛋白与磷脂的比例)的量,以及药物与凝胶基质的相互作用等诸多因素。为了表示药物在生物膜色谱上的保留性能,定义了一个与磷脂的量及药物与基质的相互作用均无关的容量因子,并可由下面的方程式得到:VR-V0=Ks×A+C

  式中VR为药物在有脂质体或脂微球的色谱柱上的保留体积;V0为药物在无脂质体或脂微球的色谱柱上的保留体积;Ks为斜率,容量因子;A为固定化磷脂的量;C为由药物与基质的相互作用所决定(理论上为零)。

  用于色谱研究的生物膜主要有三种:固定化膜(IAM)、细胞膜微球以及脂质体。可用于研究药物与生物膜的相互作用,进行药物的体外筛选和活性评价。

  这种技术在国内大连化学物理所的邹汉法研究较多。最近好像南药的李萍又申请了一项国家自然科学基金。 (bigwatch,)

  近红外光谱:

  近红外光谱的波长范围是780~2500nm,主要源于化合物中含氢基团,如C-H, O-H, N-H, S-H等振动光谱的倍频及合频吸收,由于其谱带较宽且强度较弱,限制了其应用。80年代中后期,随着计算机技术的发展和化学计量学研究的深入,加之近红外光谱(near infrared spectroscopy, NIR)仪器制造技术的日趋完善,促使了现代近红外光谱分析技术的发展。

  近红外光谱测定通常采用透射方式(transmittance)或漫反射方式(diffuse reflectance),通常不需对样品进行预处理即可以直接对不同物态的样品进行分析,配合光纤可满足对不同尺寸、形状样品测定的需要。

  作为一种间接测定方法,近红外光谱分析首先需要通过训练集得到校正模型,再来预测未知样品的性质或组成,因此训练集样品的性质或组成的适用范围、基础数据的准确性以及选择化学计量学方法的合理性,都直接影响最终的分析结果。此外,近红外光谱分析的灵敏度较低,对微量组分的测定比较困难。

  近红外光谱仪主要有滤光片型、扫描型和傅立叶变换近红外光谱仪三种类型。

  滤光片型仪器的特点是设计简单、成本低、光通量大、信号记录快、坚固耐用;扫描型近红外光谱仪的分光元件可以是棱镜或光栅。该类仪器的特点是可进行全谱扫描,分辨率较高,仪器价格适中,便于维修;其最大弱点是光栅的机械轴容易磨损,影响波长的精度和重现性,一般抗振性较差,特别不适于在线检测。

  傅立叶变换近红外光谱仪的主要光学元件是麦克尔逊(Michelson)干涉仪。其具有扫描速度快、波长精度高、分辨率好以及信噪比和测定灵敏度较高等特点;采用立体角镜偶合等技术的麦克尔逊干涉仪,已极大地消除了传统干涉仪对振动、温度、湿度等的敏感性,减少了不同仪器的台间测定误差;发展出的便携式仪器可满足车载等野外测定的需要。从近期的国内外仪器展览会看,傅立叶变换近红外光谱仪将成为近红外光谱仪的主导产品。

  近红外光谱分析在假药识别中的应用:近红外光谱法在药物分析领域中的应用范围相当广泛,它不仅适用于分析药物的多种不同状态如原料、完整的片剂、胶囊与液体等制剂,还可用于不同类型的药品,如蛋白质、中草药、抗生素等。NIR更适用于对原料药纯度、包装材料等的分析与检测、以及生产工艺的监控;利用不同的光纤探头可实现生产工艺的在线连续分析监控。此外,近红外作为一种快速扫描技术,以它无需对样品预处理以及收集信息量大等特点,有助于假药劣药的识别与鉴定,正在成为国内外药物分析领域中的一枝奇葩。目前已有研究人员将其用于辅料间存在差异的不同生产厂家所生产的同一品种药品的鉴定,还有人对建立假药识别谱库的影响因素进行了全面的考察。

  在药品的鉴别过程中,常采用马氏(Mahalanobis)距离等指标,通过对样品光谱与标准光谱距离的定量描述,确定样本离校正集样本的差异,进而对其归属。虽然此方法在对光谱匹配程度的检测和模型外推方面均很准确,但应用时对波长范围的选择非常重要;波长点过少,光谱得不到合理的描述;波长点过多,计算量过大。此外,由于药品制剂特别是口服制剂中通常含有较多的辅料成分,也干扰对活性成分的鉴别。为有效的避免各类干扰作用,选择合理的波长范围进行药品的鉴别,可利用主成分分析(Principal Component Analysis;PCA)法对光谱数据进行分析,通过对活性成分光谱、辅料光谱和因子光谱的比较分析,首先对诸因子光谱的属性进行归属,进而选用合理的因子光谱进行鉴别[18]。将PCA与马氏距离结合,既可以充分利用PCA对采集的全光谱数据进行降维处理,较好的解决马氏距离计算时波长范围的选择问题,也可克服利用PCA进行自身界限判断不易量化的问题[19]。此外结合导数光谱等手段,还可以提高对鉴别的分辨率。

  近红外假药识别系统的设想:根据近红外光谱分析的特点,可以看出,建立近红外假药识别系统,可以大大地提高假药识别的速度和识别能力,满足基层现场快速鉴别的需要。在国家食品药品监督管理局的支持下,中国药品生物制品检定所已经启动了近红外假药识别系统的科研项目。拟建立的假药识别系统包括有定性分析和定量分析两部分,首先确定药品与其标签标示名称是否一致,再根据需要调用适当模型对药品的质量进行快速检验或判别药品是否为特定企业的产品。

  近红外光谱分析是一个间接分析方法,假药鉴别系统的完善与否与模型中所包括的已知样品的数量与质量密切相关。由于药品品种的数量巨大,市场中出现的假药品种较多,且不断有新的假药出现,因此假药识别系统中所需要的鉴别模型不仅数量多,而且应能不断更新,故建模不可能在一个实验室完成;此外,由于我国地域广阔,开展假药的监督检验工作不可能由少数实验室承担,但为保证药品监督检验的严肃性,所有实验室的检验结果应具有一致性;因此,近红外假药鉴别系统应用的关键是能在不同的近红外光谱仪间实现模型的共享,并保证不同仪器测定图谱的一致性。虽然由于众多因素影响模型传输的准确性,使得光栅型及普通傅立叶变换型近红外光谱仪通过简单的模型传输不可能保证不同仪器测定结果的一致性,但在以采用立体角镜偶合等技术为基础的8台傅立叶变换型近红外光谱仪之间,传输间苯二酚水溶液定量模型,在未对模型经任何校正的情况Biacore是什么?

  BIA(biomolecular Interaction Analysis)

  Biacore是专为研究生物分子的相互作用而设计的,能实时观察相互作用的整个过程。通过他可以了解分子结合的特异性,能精确计算分子结合的动力学数据,还能了解生物分子的结合过程共有多少个协同者和参与者。无需标价物进行分析使Biacore广泛应用于各类生物体系的测定,从各类小分子化合物、多肽、蛋白质、寡核苷酸和寡聚糖直至类脂‘、嗜菌体、病毒和细胞。Biacore是一个通用的仪器,可以任意偶连如上所述的任意一种生物分子到传感片表面。

  Biacore是什么?BIA是英文biomolecular Interaction Analysis的缩写,Biacore是专为研究生物分子的相互作用而设计的,能实时观察相互作用的整个过程。通过他可以了解分子结合的特异性,能精确计算分子结合的动力学数据,还能了解生物分子的结合过程共有多少个协同者和参与者。无需标价物进行分析使Biacore广泛应用于各类生物体系的测定,从各类小分子化合物、多肽、蛋白质、寡核苷酸和寡聚糖直至类脂‘、嗜菌体、病毒和细胞。Biacore是一个通用的仪器,可以任意偶连如上所述的任意一种生物分子到传感片表面。

  Biacore怎么做?Biacore是基于表面等离子共振(SPR)技术来实时跟踪生物分子间的相互作用。实验时先将一种生物分子固定在传感器表面,将与之相互作用的分子溶于溶液流过芯片表面。检测器能跟踪检测溶液中的分子于芯片表面的分子结合、解离整个过程的变化。最后这些变化过程被记录成一张传感图。

  Biacore系统的三个核心部分是传感器芯片、SPR光学检测系统、微射流卡盘。

  传感器芯片:传感器芯片是实时信号传导的载体。芯片是在玻璃片上覆盖了一层金膜,在金膜的表面连有不同的多聚物以形成不同的表面环境,以利于固定不同性质的生物分子。每个芯片表面有四个通道(FC),可以独立做四个不同的实验,也可以做实时的对照实验。

  SPR光学检测系统:BIA 技术是基于一种表面等离子共振(SPR)的物理光学现象的新型生物传感分析技术。不必使用荧光标记和同位素标记,从而保持了生物分子的天然活性。当入射光以临届角入射到两种不同透明介质的界面时将产生全反射,而反射光强度在各个角度上都应该相同,但若在介质表面上镀上一层金属薄膜后,由于入射光可引起金属中自由电子的共振,从而导致反射光在一定角度内大大减弱,其中使反射光完全消失的角度称作共振角,折射率的变化(RU)有可结合作金属薄膜的生物大分子质量成正比(1000RU的变化表示传感器薄膜1nm/mm2的质量变化)。因此BIA技术可以通过对反应全过程中各种分子反射光的吸收获得初始数据,并经相关处理获得结果--传感图。

  微流射卡盘:微流射卡盘是一个液体传送系统,通过软件的控制自动地传送一定量的样品至传感器芯片表面。通过对管道内微型气阀的控制,形成各种液体回路,将样品或缓冲液送到传感器芯片表面的不同通道。甚至自动进行样品的回收。

  Biacore做什么?蛋白质组学研究、癌症研究、新药研发、信号传递、多分子复合物的结构和组装、分子识别、免疫调节、免疫测定法、疫苗开发、瞬时结合、配体垂钓、结合特异性、结构与功能的关系、酶反应。(flyheckfyc,)

  全二维气相色谱:

  全世界都没有几台,现在主要用于化工,石油和环保领域分析。

  许多分析问题的解决需要得到比一维色谱技术能提供的更高的分辨率。分离能力可通过使用多种分离技术或机理的组合来增强。此时,样品被分散在不同的时间维, 最终的分辨率强烈地依赖于这些维间分离特性的差异。当它们之间没有关联,也即相互间正交时,系统可获得最高的分辨率。全二维气相色谱(GC×GC)提供了一个真正的正交分离系统。它把分离机理不同而又互相独立的两支色谱柱以串联方式结合组成二维气相色谱。在这两支色谱柱之间装有的一个调制器起捕集再传送的作用。全二维色谱的峰容量为组成它的两支色谱柱各自峰容量的乘积。

  气相色谱作为复杂混合物的分离工具,已在挥发性化合物的分离分析中发挥了很大的作用。目前使用的大多数仪器为一维色谱,使用一根色谱柱,仅适合于含几十~几百种物质的样品分析。当样品更复杂时,就要用到***色谱技术。全二维气相色谱(comprehensivetwo dimensionalgaschromatography,GC×GC)是***色谱的一种,但它不同于通常的二维色谱(GC+GC)。GC+GC一般采用中心切割法,从第1支色谱柱预分离后的部分馏分,被再次进样到第2支色谱柱作进一步的分离;而样品中的其他组分或被放空或也被中心切割。尽管可通过增加中心切割的次数来实现对感兴趣组分的分离,但由于组分流出第1支柱进到第2支柱时,其谱带已较宽,因此第二维的分辨率会受到损失。这种方法的第二维分析速度一般较慢,不能完全利用二维气相色谱的峰容量,它只是把第1支色谱柱流出的部分馏分转移到第2支色谱柱上,进行进一步的分离。第二横坐标,信号强度为纵坐标的三维色谱图,或二维轮廓图。这个技术自20世纪90年代初出现以来,已得到很大发展,并深受石油、环保等领域的重视。

  全二维气相色谱(GC×GC)是把分离机理不同而又互相独立的两支色谱柱以串联方式结合成二维气相色谱。在这两支色谱柱之间装有一个调制器, 这个调制器起捕集再传送的作用。经第1支色谱柱分离后的每一个馏分,都需先进入调制器,进行聚焦后再以脉冲方式送到第2支色谱柱中进行进一步的分离。所有组分从第2支色谱柱进入检测器。信号经数据处理系统处理后,得到以第1支柱上的保留时间为第一横坐标,第2支柱上的保留时间为第二横坐标,信号强度为纵坐标的三维色谱图,或二维轮廓图。(最后的荣耀,)

  二维相关光谱:

  二维相关光谱指对一般光谱进行相关性分析,得到光谱的二维尺度信息,包括同步相关光谱和异步相关光谱。对于一个待分析体系,对其施加一个外部微扰,则体系会产生一个动态的变化,则其红外光谱行为就会发生变化,运用相关分析对其谱图进行处理,可得到二维相关红外光谱,它对重叠信号有很强的分辨能力,在结构分析、相互作用、化学反应等研究领域有很广泛的用途。

  同步相关光谱关天对角线对称,位于对角线上的峰称为自相关峰,自相关峰总是正值,表示光谱强度变化的自相关函数。其强度的大小代表光谱强度在扰动作用下的涨落程度。交叉峰位于对解线外,如A和C,B和D形成了交叉峰,表明基团之间存在较强的相互作用或协同作用,当两条光谱强度变化方向相同时,交叉峰为正值,方向相反时,交叉峰为负值。

  异步相关光谱是一条光谱和别一条光谱Hilbert变换信号相关性分析的结果,因此异步相关光谱关天对角线反对称,且没有自相关峰。 (liu2112003,丁香园准中级站友)

  现代色谱分析技术发展趋势

  1、高效液相色谱(HPLC)法在药物分析领域占有重要地位,随着仪器的普及,该法已成为我国药物分析论文中使用频率最高的一种分析方法,在质量标准中的应用也迅速增加。仪器的自动化包括自动进样、数据处理以及检测器的多样化:UV、DAD、ELSD、荧光及电化学检测器均有应用,往往多元化检测。同时分析柱固定相的研究也非常活跃。相继出现了分子印迹手性固定相,整体液相色谱柱,不同功能团球形聚合物固定相及硅胶改性的各种液相色谱固定相。由于 LC-MS技术中大气压电离(API)包括电喷雾离子化(ESI),离子喷雾离子化(ISI)及电喷雾化学离子化(ESCI)方式的出现,使接口技术有了突破性进展,LC-MS-MS,LC-NMR,LC-NMR-MS的应用也活跃起来。

  2、高效毛细管电泳(HPCE)的特点是容积小,侧面/截面面积比大,焦耳热扩散快,高效,快速,多模式:区带、胶束电动、凝胶、等电聚焦、等速电泳及毛细管电色谱,既可用水相也可用非水,微量且样品对象宽广、经济,消耗缓冲液少,可自动化操作,污染少,但也存在光路太短而要求检测器灵敏度高,由于吸附等原因可能引起电渗变化,而影响重现性,这是其最大的弱点。

  3、分析芯片:用于化学分析的芯片通常分为微阵列芯片(Microarray Chip)及微流芯片(Microfluid chip)两大类。微阵列芯片用于基因学领域,微流芯片目前主要用于DNA和蛋白质的分析,也可用于小分子药物分析。至今几乎所有常规分析系统(HPLC、GC、CE等)都曾被缩微到微流芯片上,但与微阵列芯片相比,其仍处于初级阶段,今后5-10年会大有发展。微流芯片所有操作步骤都是通过 pl-nl体积的液流在微通道的流动中完成,通道中的流动是属于层流,在其形成时扩散是唯一的混合机制,由此形成一种微流芯片混合器。而芯片中的过滤结构通常由宽度为1.5-7um的阵列通道组成。

  10年前就有报导,将HPLC分离技术微缩到一个微流芯片上,但至今进展不大。GC微流芯片发展也缓慢,而CE发展最快。其优点是不用压力,不要泵和阀,没有机械移动部件,首台上市微流芯片是CE微流芯片,用于DNA,RNA及蛋白的测定。

  药物质量中的热点应用

  1.化学类药品的有关物质:有机和无机杂质、溶剂。新原料药中有机杂质,表观量≥0.1%的要描述、界定;新制剂中对降解物、活性组分与赋型剂、内包材料的反应≥规定阀值(日最大剂量≤2g时为0.1%;>2g时为0.05%)要鉴定、界定。同时对不寻常功效或毒性药理作用的杂质,低于界定值的也要力求界定,弄清来源。

  2.对映体拆分:外消旋体占合成药35%,占全部合成手性药物的87%以上。国外开发和注册的药物36%是非手性药物;48%为单异构体药物;16%是外消旋体。2000年单异构体药物销售额为1330亿美元(总额为3600亿);预计2008年达2000亿美元。

  3.中药指纹图谱:欧共体草药制剂规范,最早以立法形式规定指纹图谱作为质量标准(88/028),“如果草药含几种药食同源植物或制剂,并且不可能测定其中每一个活性成分的稳定性,那么药物的稳定性应由合适的指纹图谱来决定”。美国药典论坛2002年也提出指纹药多元指纹图谱检测,包括多成分的不同色谱、光谱、指纹综合测定。

  我国实际10多年前用光谱或色谱手段对其进行研究。特别2000年4月SDA召开“制定中药注射剂指纹图谱技术要求研讨会”后更广泛展开。 2000年8月SDA颁布“中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)”。现许多科研院校和企业检验单位参加,现由70多种注射剂组织攻关。

  中药指纹图谱主要采用色谱方法进行HPLC、HPCE、GC等取得相当进展,特别是对“共存指纹峰面积的比值”及“非共有峰面积”的要求,正在进行深入探讨,也取得一定成果,主要运用计算机通过不同的数学模式进行,现有三种方法:1)信息函数法、2)相关系数与相合系数法;3)***空间两点距离、夹角余弦法。

  中药指纹图谱实用性的关键问题,既要可控,又要可行。中药色谱指纹图谱与含测方法的区别点可归纳为:提取制备供试检品时,要避免对成分群的破坏,并兼顾多成分性质。选择多个对照品限定系统适用性。从指纹图谱中主要色谱峰的理论板数结合分离度考察。指纹图中主要色谱峰的相对保留时间和峰面积的考察方法的可重复性。

  4.中药中掺加西药:如:壮阳药中加入西地那非(伟哥),治疗皮肤病的中药加入激素(地塞米松),抗感冒中药中加入(布洛芬、扑热息痛等),降糖中药加入二甲双胍、格列苯脲等。(HPLC专家,)

  整体柱也算是一个很前沿的研究领域。首先介绍一下电色谱整体柱的研究进展,种类以及其他方面的内容。

  电色谱整体柱是通过原位聚合或固化于柱管内部的方法来制备的一种新型色谱柱。与常规的填充毛细管柱不同的是,其制备方法具有简易性和易于实现色谱填料表面化学性质多样性的特点,已迅速成为优异的毛细管电色谱固定相形式。

  毛细管电色谱(CEC)是近年来建立在毛细管电泳技术(CE)不断发展和液相色谱理论日趋完善的基础上逐步形成的一种高效快速的微分离技术,它同时有电泳的高效性和高效液相色谱的高选择性,开辟了高效微分离技术的新途径而成为当代色谱学发展的一个新方向。

  毛细管电色谱整体柱由于具有制备简单、避免了柱塞制作、重复性高等特点,因此作为一种新型的电色谱分离介质,预计将在微分离分析领域中扮演越来越重要的角色。目前电色谱整体柱的分离模式已有反相色谱、离子交换色谱、正相色谱、体积排阻色谱等,已成功分离了芳烃、氨基酸、手性物质、多肽和蛋白质等物质。

  毛细管整体柱制备过程的特点,使其易于在芯片集成毛细管电色谱中应用,最近受到了关注。整体柱还具有可控制孔径的优点,在生物大分子的分离中具有一定的优势,可能是今后的一个发展方向。分子印迹与毛细管整体柱技术的结合,通过分子印迹制得的MIP对印迹分子的立体结构具有“记忆”功能,这种预定的对映体选择性是传统手性固定相所不具备的,因而在手性药物分析方面具有很大的潜力。电色谱整体柱技术目前尚处于发展阶段,还存在一些诸如小分子样品的拖尾等问题, 需要进一步研究解决。常规HPLC商品化的整体柱已出现,电色谱整体柱要达到这个目标,还需要电色谱工作者付出大量的努力作深入研究。总之,随着毛细管整体柱制柱技术的完善,将会有助于CEC技术的普及,在微量分析工作中占有一席之地。(最后的荣耀,)

  SELDI-ProteinChip

  表面增强激光解吸离子化-蛋白质芯片系统(surface enhanced laser desorption ionization-proteinchip,SELDI-ProteinChip)是最新发展起来的蛋白质组平台,可分离显影,分析飞摩尔(fmol)级的蛋白质。该系统中,蛋白质芯片表面经过某种化学或生化方式处理(表面增强),使之具备与某一类蛋白特异结合的能力。血清或蛋白抽提物直接加到芯片表面,孵育后洗涤。特异的蛋白因化学(或生化)的特性与芯片结合,从而从蛋白混合物中分离出来。然后该芯片通过“芯片读码器”(一种SELDI- TOF-MS)得到与芯片结合的蛋白质质谱图。SELDI-蛋白质芯片系统可用于比较任何一组对照样品或不同疾病状态下的蛋白质谱变化,以此鉴定生物标记物或疾病相关靶。该系统在检测低丰度、低分子量蛋白方面有独特优势。

  这种芯片的设计源于基因芯片的设计方法和生物分子反应的原理。在一块微小的固体表面上结合抗体或抗原、DNA、酶、受体、单链抗体 (scFV)L2:,作为摄取抗原或抗体、DNA结合蛋白、底物、配体、多样抗原等特异基质,再加上经化学修饰的二抗作为检测信号或直接检出,信号检测器为激光共聚焦扫描仪、荧光透射扫描仪、质谱仪等,检测到芯片上酌光或化学信号后传输给计算机通过软件包进行统计处理,可以获得有关蛋白表达的大量信息。 2.2 色谱学或层析原理这种芯片设计根据层析技术,结合质谱发展而来。

  设计芯片为可结合蛋白的固体点表面,如在固体表面涂渍疏水性碳水化合物 (HydbDph6ZcSudhce,H4)、亲水表面(NoRyLBlPhase,NP)、特异性结合表面(keactivatedSudMe,赐)、强阴离子交换表面(ShDng AnioH Exchan8e,SAx)、弱阳离子交换表面(Weak Ca60H Exahange,WCx)、固定金属亲和表面(iMlob勋朋d MetalASniqr C叩ture,IMAC)等表面涂渍物可以非特异或特异性结合蛋白质,结合能量吸收分子(EnerBdbsorb matdx,EAM)后,在真空管中用激光轰击,蛋白质在吸收能量后脱离芯片表面,由于其中加有一个正电荷,在电场中向阴极飞去,分子量大的飞行时间长,分子量小的飞行时间短,以此标记蛋白质的分子量,绘出蛋白质的图谱,该项技术总称为表面增强激光解析及电离飞行时间质谱SEUI—TOF— MS(Sudace Ehanced比er DesorptioVIom。z此oH—time of n炒t—Mass SpechDme卸)[3j,由于质谱检测的灵敏度高,可把传统方法检测不到的蛋白和多肽检测出来,因此对肿瘤标记物的筛选意义重大。该项技术如果联合检测前的样品分段萃取分离和检测后的专用蛋白图谱统计软件分析,可以快速的找出新的肿瘤标记物并获得尽可能多的蛋白组学信息。其优点是方便、快速、灵敏度高、蛋白信息量多。()

  离子探针:

  离子显微探针分析是二次离子质谱技术(SIMS)的一种形式,它的特点是能够进行定点微区分析,成像功能高,灵敏度高,能够测试元素周期表中的所用元素及其同位素。与常规的质谱方法相比,离子探针消耗的试料很少(1ng),分辨率高(几um),能对抛光薄片进行原位定点分析。与电子探针相比,离子探针的检测限度低,不仅可以进行元素分析,还可以进行同位素分析。

  离子色谱的分离类型:离子色谱的分离原理可以分3种不同类型主要分为离子交换色谱离子对色谱和离子排斥色谱。目前除了常规离子色谱柱外还有同时具有阳离子和阴离子交换功能的混合床离子色谱柱和同时具有离子交换功能和反相保留机理的***色谱柱这些柱的应用使离子色谱的使用领域得到扩大特别在阴阳离子的同时分析和有机物疏水性离子的分析中得到广泛应用。

  其次就是从提高离子色谱柱寿命扩大可用范围上发展采用特殊的离子交换材料高的交联度使离子色谱柱可以承受有机溶剂以大大增强离子色谱柱的抗有机污染能力。

  新的分离方法也为离子色谱的应用领域的扩大打下基础在众多创新的分离手段中旅居日本的中国学者胡文治等提出的静电离子色谱颇有创意其方法可以用纯水洗脱并用于多种阴阳离子的分离和离子的形态分析大环类化合物如烷冠醚等结合在离子色谱柱上可以对一些化合物有特定的选择性也是离子色谱分离的一个新动向它为离子色谱的分离提供了一条新的发展途径。

  国内也从扩大离子色谱应用领域着手如通过间接抑制电导检测方法解决抑制电导检测无法测定弱电离物质等问题姚守拙院士等提出压电体声波检测可以使高背景电导在单柱型离子色谱中得到广泛的应用解决了长期困扰单柱型离子色谱检测的不稳定问题而由汪尔康院士等提出的采用电化学安培检测原理对电极进行膜修饰研制成通用型阴离子和阳离子的检测器则使离子色谱更为小型化更为方便快捷。(xiaoxiang2004,)

  毛细管电泳免疫分析(capillary electrophoresis based immunoassay,CEIA)

  CEIA是将毛细管电泳与免疫分析联合使用的一门新技术。该技术利用抗原抗体复合物与游离的抗原抗体的电泳行为上的差异,将毛细管电泳作为分离,分析手段,具有样品用量少,测定速度快,分离效果好的特点,并能解决免疫反应中的“交叉反应”而造成的假阳性问题。

  具体来说,CEIA优点有(1)CEIA所需样品量少,试剂消耗少,一般只需要nl样品和ul级的缓冲液;(2)CEIA中CE分离可在几分钟内完成,适合在线的LIF检测,大大提高了分析速度,而且容易实现自动化;(3)CEIA可以同时测定多种代测无,如可以同时测定血浆中扑热息痛,茶碱,奎宁丁,尿中的吗啡,PCP,THC和可卡因代谢物benzoylecgonine;(4)CEIA可以直接看到免疫复合物的游离和结合形式;(5)CEIA 可使用的检测技术很多,如LIF,UV,MS等;(6)免疫反应在均相中进行,不会由于基质的干扰而影响反应速度,反应进行的很快,一般5-10min,这与普通的免疫反应温孵几小时或过夜相比,大大减少了分析时间;(7)CE的分离效率高,可以解决免疫分析中交叉反应问题。(YCmake,)

  高速逆流色谱(High-speed Countercurrent Chromatography,简称HSCCC)

  由美国国家医学院Yiochiro Ito博士于1982年首先开始的。高速逆流色谱具有两大突出优点:

  1.聚四氟乙烯管中的固定相不需要载体,因而消除了气液色谱中由于使用载体而带来的吸附现象,特别适用于分离极性物质和具有生物活性的物质。

  2.由于其与一般色谱的分离方式不同,使其特别适用于制备性分离。最近的研究结果表明:一台普通的高速逆流色谱仪一次进样可达几十毫升,一次可分离近10g的样品。

  既可分离又可定量,进样量可从毫克级到克级,进样体积可从几毫升到几十毫升;不但适用于非极性化合物,而且适用于极性化合物的分离;它可用于天然产物粗提物的去除杂质,也可用于最后产物的精制,甚至直接从粗提物一步纯化到达纯品. (xiaoxiang2004,)

  Ultra Performance LC

  分离科学上的新紀元,它带給实验室崭新且强大的能力。其整合了小的填充顆粒、非常低的系統体积快速侦测的特质由于系統的整体设计可以控制并优化了所有实 验的参数,因而增加了生产力、灵敏度及峰容量。 UPLC 在管柱技术上使用 < 2 m 填充顆粒,耐高高的流体设计可达 15000 psi ,減少整体的系统体积及最佳化的流路设计,使得分析时间大幅缩短,并使自动注射器交叉污染到最小,另在侦测器侦测速度及灵敏度上独特设计以符合其快速侦测 的特点,除此之外,其拥有人性化的软体操作介面,并结合了诊断介面,使整体 UPLC 系统达到完美的境界。

  若使用 UPLC 于生化应用分析上,更能将其特点彻底表现現出来而得到前所未见的分析结果:

  1. peptide mapping

  进行 peptide mapping 时,最常面临到的挑战为:样品复杂及分析时间长(平均皆需要 > 2 hrs )等问題。

  利用 UPLC 系统并搭配 UPLC 的管柱技术,其帶來的改善有:a. 在解析度方面的表現 – 与 HPLC 相比, UPLC 系統可增加峰容量 (peak capacity), 因而在样品的純化和鑑定上將得到很大的改善;b. 在灵敏度方面 - 使峰型及峰的分辨率更佳;c. 在速度方面 - 若维持原來的分离品质 , 以前所需花費 2 小时分析时间 , 現在只需 30 分钟即可完成一个 peptide mapping 的实验;d. 在再現性方面 - 在 2 小时的分析实验中 , 滯留时间的标准偏差小于 0.07 分钟。

  2. 串联式四极体质谱仪的定量 (Tandem Quadrupole Quantification)

  对 于 ADME 领域而言,常遇到的问题有:分析样品的数量很多、样品中含有许多多不同的化合物需要进行定性分析,且样品本身的基質很复杂。对于药动领域而言,常遇到的问 题有:必須在有限的样品量中进行许多详细的实验、化合物的多样性、样品基质复杂、需考虑到交叉污染的问题且对灵敏度有一定的要求;对于遵循法規的生化分析 而言,常遇到的问题则是样品数量大、需在一定的时间內完成 ( 有时间压力 ) 、样品基质复杂、需考虑到交叉?染的問題且对灵敏度、方法的再現性及符合法規的要求。

  利用 UPLC 系统并搭配 UPLC 的管柱技术,其帶來的改善有:在解析度面 - UPLC 系統可增加峰容量 (peak capacity) ,因而避免內源性分子可能的干扰;因灵敏度的增加,能夠定量更低含量的代謝物,尤其是低剂量药物及低含量的重要代謝物;在交叉污染方面,因洗針方式的新設 計,可將交叉污染的問題減低至最小;在速度方面,只需一分鍾的分析即可得到良好的数据,对于研发工作來说可得到最大的效益。

  3. 代謝物的鉴定 (Metabolite Identification)

  对 于新药开发部门 (discovery) 來说,常遇到的问题有:許多樣品需快速分析、需要更简易地找到預期以外的代謝物,且樣品基质复杂容易降低仪器的性能。对于新药开发部门 (development) 而言,所遇的問題則是很难找到复杂基质中的某代謝物、对于低含量的代謝物在侦测上可能会遗漏、处理复杂的数据耗費太多的时间及对于极性太大的代謝物很难分 析等。

  利用 UPLC 系統並搭配 UPLC 的管柱技術,其帶來的改善有:在解析度方面,因峰容量的增加而增加了 MS 或 MS/MS 精确质量的偵測能力;在灵敏度方面,除能鉴定更低含量的代謝物外,亦能更精確的了解代謝路径;在速度方面,能在 10 分鐘內完成以前 30 分钟所做的工作。 (zorrow,)


TAG: 药物分析

 

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