再论“NDM-1超级细菌”的流行

  自8月11日《柳叶刀-感染》杂志披露英国、印度，巴基斯坦存在“超级细菌”以来，在不足三个月的时间内，“超级耐药菌”疫情已经在世界范围内流行：8月11日，加拿大发现2例病例；8月13日，法国出现病例。10月4日台湾发现1例病例；截止到10月8日，日本的感染患者激增到53人，并且出现4例死亡病例。“超级细菌”疫情已经波及十余个国家。感染“超级细菌”的人数不断攀升、死亡病例不断增加。数月前，只在印度、英国小规模爆发的“超级细菌”疫情，目前已经形成在全球范围内大规模流行的态势。

    10月26日，我国发现三例“超级细菌”感染病例：在宁夏的两名新生儿和福建的一名老年死亡病例者身上，分别检出了三株“超级耐药菌”。中国的感染病例没有“跨国医疗旅游”的经历，并且发现的“超级细菌”也属于人体的正常菌群或条件致病菌。这与此前国外报道的“超级细菌”感染病例明显不同。我国检出的“超级细菌”虽也携带“NDM-1”耐药基因，但却呈现出“来路不明，致病性不强”的特点。

    我国的超级耐药菌来自哪里？低致病力的“超级细菌”是不是在临床上就没有危害呢？

 

超级细菌的“泛耐药性”与“流行性”

 

    针对目前源自印度新德里的“超级细菌”，更为科学的称谓应该是“产NDM-1耐药细菌”，即携带有NDM-1基因，能够编码Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶，对绝大多数抗生素（替加环素、多粘菌素除外）不再敏感的细菌。临床上多为使用碳青霉烯类抗生素治疗无效的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等革兰氏阴性菌造成的感染。

    “超级细菌”（superbug），这种通俗的说法由来已久。它泛指临床上出现的多重耐药菌诸如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、抗万古霉素肠球菌（VRE），耐多药肺炎链球菌 （MDRSP），多重抗药性结核杆菌 （MDR-TB），以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）等。此次发现的“产NDM-1耐药细菌”与传统“超级细菌”相比，其耐药性已经不再是仅仅针对数种抗生素具有“多重耐药性”（multiple drug resistance, MRD）。而是对于绝大多数抗生素均不敏感，这被称为 “泛耐药性”（pan-drug resistance, PDR）。

    此外，流行病学的研究表明，最初源自印度、巴基斯坦的NDM-1超级细菌，在短短数月时间，随着人口流动就已经蔓延至欧洲、美洲、大洋洲。“超级细菌”在全球范围内传播的速度超乎想象。可以说，NDM-1超级细菌的“泛耐药性”和快速的“流行性”，是引起媒体关注、公众恐慌的主要原因。

   

病症当属 “感染”而非“传染”

 

    H1N1流感的警报刚刚解除，“超级细菌”的疫情便接踵而至，而且两种疫情都是在短时间内就在全球蔓延。这很容易让公众混淆两者的特点，引起不必要的恐慌。

    HIN1在临床上当属乙类传染病，而“超级细菌”引起的是感染，这是两者本质上的不同。

    HIN1作为传染病，可以由动物传给人，也可以在人与人之间传播。空气、飞沫都可以是其传播的途径。流感患者及隐性感染者是其主要传染源。

   “超 级细菌”在临床上引发的多为感染病。易感人群多为免疫力低下的住院病人，或接受手术治疗的患者。医院是“超级细菌”繁殖的温床，“院内感染”和“跨国医疗 旅游”是“超级细菌”传播的主要途径。此外，含有“超级细菌”的患者排泄物污染环境后，也会造成“超级细菌”的传播。但是，类似的“社区感染”病例并不常 见。

    至于NDM-1耐药基因的传播，则是发生在细菌之间的“基因水平转移”。这需要借助于质粒。质粒是游离于染色体外的DNA，能够独立的复制和转移，它能将抗药性从一种微生物传递到另一种微生物。基因的“水平转移”在自然界中普遍存在，但是相对于整个群体来说，依然是小概率事件。

   

威胁在于“耐药性”而非“致病力”

 

    我 国目前检出的三株“超级细菌”为屎肠球菌和鲍曼不动杆菌，前者为肠道正常菌，后者是条件致病菌。这与国外报道的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等“超级细菌”相 比，临床上表现的致病力要小很多。而且无论是宁夏的新生儿，还是福建的死亡病例，都不能确定发病原因与这些“超级细菌”有必然联系。我国“超级细菌”的 “低致病力”，似乎可以让人松一口气。

    细菌的“致病力”和“耐药性”是两个不同的概念，前者是患者面临的直接威胁，后者是临床上的潜在隐患。“超级细菌”所携带的NDM-1基因能够编码分解碳青霉烯抗生素的“新德里-金属β-内酰胺酶”。该基因本身没有致病能力，但是，临床上的病原菌若携带这种基因，则对绝大多数抗生素均不敏感，其所引起的重症感染也就几乎无药可治。

     所以说，“超级细菌”的真正威胁在于其“耐药性”的传播而非“致病力”的强弱。

    从这个角度说，我国发现的“超级细菌”属于不具致病力的正常菌群，或致病力较低的条件致病菌。这不能说明，我国“超级细菌”疫情并不严重。

    值得注意的一点是，我国发现的两株携带NDM-1基因屎肠球菌属于革兰氏阳性菌，而此前报道的“超级细菌”如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌，多属革兰氏阴性菌。革兰氏阳性菌携带NDM-1基因在国际上还属首次发现。这表明，耐药质粒的传播范围之广已经超乎人们想象。抑或是，NDM-1耐药基因早已经在环境中普遍存在。

    近日，此前因为在《柳叶刀》上发表论文报道“超级细菌”，而备受争议的科学家Timothy Walsh，在其最新的研究中发现：在新德里收集的100多个下水道样品中，就在10余个样本中发现“产NDM-1耐药菌”，这表明，携带有耐药基因的质粒已经在环境中大量存在。除了此前广为人知的院内感染，社区感染将可能成为“超级细菌”传播的又一途径。

 

源头是“发展中国家抗生素滥用”而非“印度新德里”  

   

    在我国已经检出的三株“超级细菌”的患者中，无论是宁夏的新生儿，还是福建的死亡病例。都没有在海外就医的经历，也没有证据表明，他们接触过国外的“超级细菌”携带者。除了我国，在马来西亚也出现了类似的原发病例。

    这些超级细菌不是海外输入，那么他们来源在哪里呢？

    再进一步，为什么印度、巴基斯坦会成为“超级细菌”最先发现的地方，而不是别的地方？

    事实上，无论印度、巴基斯坦，还是中国、马来西亚，出现原发病例的国家都是人口众多、卫生条件较差的发展中国家。而与西方发达国家相比，发展中国家的抗生素滥用现象尤为严重。除此之外，我国和印度还是目前世界上主要的抗生素原料药生产国。

    在 发展中国家，卫生条件的恶劣，以及医疗设施的不足，使得大量低收入人群，不会选择到医院去看病。而是想当然的买些价格低廉的抗生素，用于治疗、或是预防疾 病。即便去了医院，由于医疗水平所限，诊断设备不足，医患又都对抗生素存有依赖心理，临床上普遍存在抗生素的“误用”和“滥用”。加之，发展中国家药品管 理制度并不健全，药品流通环节存在假药、劣药，药品使用环节缺乏有效的处方药管理。医生为了保证疗效，往往会主动增加药物剂量，或直接使用二线、三线抗生 素治疗普通感染。

   在媒体都在以“印度新德里”命名“超级细菌”的时候，却忽视了发展中国家普遍存在的恶劣医疗卫生条件，而这恰是“超级细菌”的真正源头。至于印度“新德里”，只不过是恰巧最早在此发现而已。

    最新一期的《柳叶刀》也在文章“Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶”中指出，印度医疗卫生条件的改观，远比抵御“超级细菌”更为重要。

    发展中国家恶劣的卫生条件，导致滥用抗生素的情况普遍存在，并使其成为“超级细菌”的发源地。随着人口的迁移，国际交往的增多，尤其是跨国医疗旅游产业的出现，源自发展中国家的“超级细菌”疫情又会波及全球，并最终成为全人类健康所面临的共同挑战。

 

抵御超级细菌重在“监测”而非“限产”

 

    抗生素的滥用引发“超级细菌”的出现，这一观点已经为大家所公认。在如何抵御“超级细菌”的问题上，近来出现了“抵御超级细菌重在限制抗生素生产”的说法。

    抗生素的生产企业是整个抗生素产业链的起点，也位于滥用抗生素所产生的利益链的最顶端。似乎，限制抗生素的生产、斩断滥用抗生素的利益链，就可以从根本上解决耐药菌出现的问题。

    实际上，自然界中本来就广泛存在着耐药基因，这些耐药基因是可以通过质粒在细菌间传播。抗生素的滥用只是加速了耐药菌的出现，而并非耐药菌产生的根本原因（见本报8月19日第E28版报道）。更何况，控制抗生素使用的关键在于合理用药。加深对滥用抗生素后果的认识，临床上减少抗生素的“滥用”和“误用”，自然会减少抗生素的市场需求，达到抗生素限产的效果。而不是靠限制抗生素生产，来延缓耐药菌的产生。

    “抵御超级细菌重在限制抗生素生产”的观点，看似找到了问题的根源，却搞错了因果关系，按此逻辑，岂不是为了避免酒后驾车，就要限制汽车产业的发展？

    细菌的进化速度很快，人类自身含有丰富的共生菌群，具有多种天然致病菌。因此，伴随着抗生素的使用，临床上出现“超级细菌”不可避免。“NDM-1耐药菌”不是第一个，也不会是最后一个。面对“超级细菌”，及时、有效的细菌耐药性监控，才是抵御超级细菌的工作重点。只有掌握耐药菌的流行趋势、特点，才能为合理用药、遏止疫情提供科学的依据。

    世界卫生组织也在九月份呼吁，“加强全球细菌耐药性监测合作”。我国在2005年， 建立起来“细菌耐药性监测网”，对临床上出现的耐药菌和抗生素使用情况进行监测。但是，目前的细菌耐药性监测网多是采取被动监测，一般是通过对既往病例样 品的分析，来了解细菌耐药性的流行趋势，这种被动监测往往会有滞后性。而“超级细菌”的临床症状又与普通感染无异，想要主动监测也很困难。近日，我国多个 省市的医院已经开展大规模 “超级细菌”的筛查工作。

     根据卫生部发布的《产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌感染诊疗指南（试行版）》，筛查过程是一个“表型鉴定”到“基因确认”的过程：培养患者排泄物所含的微生物，根据其对抗生素（美罗培南，亚胺培南）的敏感程度，判定是否能够产金属酶。如果阳性，再提取病菌的DNA，根据已知NDM-1基因序列设计“引物”，利用PCR扩增病原菌的DNA，若扩增后的DNA在电泳图上可以出现特异性条带，则可以确认患者感染了携带有NDM-1基因的“超级细菌”。

 

“超级细菌”概念是“机遇”但绝非“利好”

 

    自爆出“超级细菌”疫情的新闻之后，近几个月国内股市医药板块表现不俗。“超级细菌”的概念成了重大利好消息，数支医药股票也因此出现涨停。

   然而，近来的流行“超级细菌”疫情与此前的“非典”、“甲流”等不同。耐药菌出现的直接原因是临床和非临床环境内的抗生素滥用。目前，有效预防和遏制疫情的最有效办法，就是合理使用抗生素，尽量减少抗生素的“误用”与“滥用”。

    在疫情严重的印度，近日就已经出台严格的抗生素处方管理办法，要求医生所开具的抗生素处方必须在药剂师手中留有存根，以备日后检查。在发展中国家，临床上使用的抗生素80%属于“滥用”或“误用”，随着“超级细菌”疫情的蔓延，将会不断有新的限制抗生素使用的规定出台。这样以来，无论治疗普通感染的抗生素一线用药，还是针对耐药菌的抗生素二线、三线用药，临床用量都会减少。

    抗生素市场需求的缩水，对于我国多数制药企业来说绝非是个利好消息。我国的多数制药公司当属于低水平、大规模的原料药生产企业。产品的盈利对生产规模依赖程度很大。海外市场的萎缩、国内需求的减少，使得原料药厂家在很难再在传统抗生素品种上盈利。

   真正能从“超级细菌”疫情中获利的应该是，那些从事新型抗生素研发的制药公司。如致力于开发第二代四环素类抗生素的制药公司Tetraphase。由于“超级细菌”疫情的爆发，使得其公司数个处于临床阶段的新型抗生素被业内看好，公司也因此拿到了8000万美元的风险投资。长期关注全球医药行业的Fiercebiotech网站更是将其列入 “世界上最有前景的十五大制药公司”之一。

 

“抗生素时代”遭遇挑战但不会结束

 

     面对临床上不断出现的“超级耐药菌”，抗生素的研发进度显然已经滞后于微生物的进化速度。即使是利用最新的基因组学技术，想在耐药菌身上发现“破绽”也非易事。葛兰素史克公司曾在本世纪初，利用基因组学技术筛选抗生素药物靶点，70多轮试验仅确认了5个药物靶点，最终也只发现了一种抗生素候选药物。但是，按照抗生素产业的以往经验，平均进入临床的8种抗生素，才有可能有1种最终通过临床上市。

    由此也就不难理解，为什么在过去的六十年里，只发现了一种新结构类别的抗生素，在过去的四十年里，仅有两种全新化学结构的抗生素上市。而且，目前在研的抗生素多是针对革兰氏阳性菌，对于针对像此次流行的“超级细菌”——革兰氏阴性菌，基本没有进入临床三期的候选药物。

    临 床上超级细菌的肆虐，从另一个角度凸显了新型抗生素研发的后续乏力。在这种情况下，出现了“超级细菌结束抗生素时代”说法。期间也夹杂着蟑螂、青蛙皮肤中 的某些成分可以抵御超级耐药菌的新闻。动植物的提取物中获得抑菌活性成分，当属天然药物的研究范畴。但是，任何药物的开发需要经历活性鉴定、动物模型验 证、人体临床评价等步骤。从目前的研究阶段看，此类天然药物上市尚需时日。

    也有人将目光投向传统中药。某制药集团就斥资五千万进行抑菌中药的研发。而在制药行业，即便是审批程序相对成熟的化学药，全新结构的化学实体药物（包括抗生素）的研发也往往要历经十余年，耗资数亿元。正因如此，我国一类新药数目寥寥无几。斥资五千万并期待“五年内抗超级细菌中药问世”，类似消息闻之“给力”却不免过于乐观。

    与这些新闻相比，倒是那些在“细菌耐药性”方面的基础研究，更值得期待。9月23日《自然》杂志报道，美国爱荷华州立大学的科学家已经明确细菌外排泵晶体结构。此前，日本北里大学科学家也绘制出“超级细菌”的三维结构。10月，日本研究者又公布了日本患者体内的“超级细菌”显微相片，这些研究成果或将为新型抗生素的开发提供思路。

    此外，“纳米技术”在医药上的不断应用，尤其是普通抗生素做成“纳米级”颗粒后，药效增强，并可以成功避开细菌的耐药机制。这种类似抗生素剂型改变的研究思路，倒不失为新型抗生素开发的一条捷径。

     “超 级细菌”对绝大多数抗生素不再敏感，这并不能终结抗生素时代。抗生素时代的结束有赖于生命科学、医疗技术进一步发展。虽然目前在临床上，也有诸如通过增强 营养、接种疫苗来提高人体免疫力，或使用益生菌等其他治疗策略。但在从临床实际应用看，抗生素仍然是人类手中抵御感染疾病的最有力武器。

    合理使用现有抗生素，积极开发新型抗生素，依然是抵御“超级细菌”最为有效的途径。