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后基因时代10年间生命科学的发展与所面临的挑战

上一篇 / 下一篇  2010-08-06 11:30:49

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82日,我国科学家利用“全基因组关联分析”的方法,在人类1号染色体上发现了肝癌的易感基因区域。这将为肝癌的风险预测、早期预防和个体化治疗提供理论依据。

事实上,自2000年人类基因组草图绘制完成迄今,科学家已经相继发现七十余种疾病的易感基因,基于此的基因诊断产业已经初现端倪,但十年前人们所基于厚望的“基因药物”、“个体化医疗”尚未实现。

十 年前,“人类基因组计划”,这一耗资三十亿美元,耗时十余年的伟大科学工程完成之际,人们以为得到了揭开自身生命奥秘的天书,生命科学也划时代的进入了 “后基因组时代”。十年间,一方面,生命科学持续蓬勃发展的态势,人类基因组的后续工作陆续展开;另一方面,基于此的基因药物却迟迟不能问世,基因产业逐 渐沦为“泡沫经济”。

今年恰逢人类基因组草图完成十周年,站在历史的高度,重温人类基因组草图绘制完成之时所报以种种美好的愿景,回顾十年间生命科学取得伟大成就,分析生命科学当下面临的挑战,或许更能厘清“后基因组时代”现代生命科学的发展脉络与走势。

后基因组时代生命科学的发展——人类基因组计划的延续

 20006月,人类基因组草图绘制完成,标志着生命科学的发展,在经历了上世纪的“分子生物学时代”、“结构基因组时代”之后,后正式进入了“功能基因组时代”即“后基因组时代”。

后基因组时代首个十年,人类基因组计划依旧是生命科学发展的主线。在此基础上,2002年,启动旨在研究人类染色体上单核苷酸多态性(SNP)的“人类基因组单体型图谱”计划(Hapmap2003年启动旨在鉴定人类基因组功能元件的“基因组功能元件百科全书”(ENCODE)计划,和旨在绘制人类基因组甲基化可变位点图谱的“表观基因组图谱”计划,2008年,启动“千人基因组计划”对27个不同族群,2500人的基因组测序,绘制更为精确的遗传多样性图谱。我国科学家也于2007年,完成首个黄种人“炎黄一号”的基因组测序;于2009年首次提出““人类泛基因组学”的概念。

通过对人类基因组图谱的解读,借助“全基因组关联分析”(GWAS)的手段,重点关注人类基因组上SNP位点,先后发现了癌症、糖尿病等七十余种疾病的易感基因。除此之外,已经有近四十种的真核生物,和近千种的原核生物完成了基因组测序工作。

基 因组数据呈指数增长,基因图谱解读能力不断加强,生命科学在后基因组时代加速度般的高速发展。生命科学的经典理论不断修正、甚至颠覆。新生学科,交叉学科 不断诞生,这些都促使生命科学由传统的“生物学”蜕变为真正意义上的“现代科学”,成为引领其他学科共同发展的“前沿学科”。

后基因组时代的生命科学——系统生物学

一百多年前,达尔文提出“进化论”时,尚没有严格意义上的生物学。达尔文环游世界,收集物证,他更多的被称为“博物学家”;上世纪,孟德尔利用豌豆、摩尔根利用果蝇探寻遗传规律的时候,生物学研究还停留在宏观性状的描述;进入分子生物学时代,沃森和克里克阐释了DNA的双螺旋结构,人们借助限制性内切酶,PCR扩增技术可以任意的扩增、剪切、拼装DNA片段,并形成了规范式的基因工程技术。但此时生命科学的发展,多来自于现代物理学、化学的贡献,生命科学更像是“生命的化学”。

直至进入后基因组时代,随着,人类基因组计划完成以及后续研究工作的开展,基因组学、生物信息学、蛋白组学、代谢组学、表观遗传学等陆续诞生。这些新兴学科共同构建起现代生命科学的理论框架。使人类能够从整体的角度,不同的层面(基因、转录、翻译,修饰等)认识“从DNA到蛋白”,“从基因到表型”的发生过程。

由此,传统的“生物学”蜕变为“现代生命科学”,为区别于以往传统的意义上的生物学,《经济学家》杂志,将后基因组时代的生命科学定义为生物学2.0biology 2.0)。

更为重要的是,十年间,人类基因组计划的相关研究成果,给生命科学所带来的深刻变革,促成了生命科学领域的一场“思想解放”。生物学中关于“基因”的定义,关于遗传信息传递的“中心法则”、关于基因调控等基本概念都已经修正,甚至颠覆。

分子生物学时代,基因被定义为具有遗传功能的DNA片段。但是进入后基因组时代,人们发现miRNAsiRNA等可以直接影响DNA的转录。此外。表观遗传学研究表明,基因的表达不仅仅依赖于DNA序列,环境的因素同样不可忽视。“基因”的概念正在不断被重新定义。“基因”概念的内涵正在不断丰富。

上世纪生物学经典的“中心法则”,表明遗传信息是传递沿着“DNA-RNA-蛋白质”的方向线性进行。但是,如今看来,细胞内部DNA的自身结构,DNARNADNA与 蛋白,基因与环境,这些复杂的关系都会影响表型,遗传信息的传递更像一个错综复杂的网络。基因的表达不再是简单的“一个基因、一种酶或一种蛋白”,基因的 调控也不能用“乳糖操纵子”那样简单的模型去描述。人们开始将细胞内部复杂的代谢调控网络当做一个整体去研究。因此,后基因组时代的现代生命科学被公认为 “系统生物学”。

后基因组时代生命科学面临的主要挑战——“基因药物”、“个人化医疗”尚未未实现

十年前,发起“人类基因组计划”的最初动机是,从基因层面找到疾病发生的分子机制,并以此为线索,设计基因药物,提出个性化治疗方案。2000年,“人类基因组草图绘制”完成之际,人们普遍认为,“人类在对付自身疾病上,将会有革命性的突破”。根据“个人基因组图谱”,借助“基因药物”,通过“个性化医疗”,所有困扰人类的顽疾,都能够得到有效的预防、诊断和治疗。

此后十年间,人类基因组完全图谱、单体型图谱相继绘制完成。在人类染色体上已经明确了与表型和疾病相关的众多SNP位 点。但是,至今却没有一个基于致病基因的“基因药物”问世;十年前人们所憧憬的“个人化医疗”,也由于个人基因图谱的绘制成本不能被市场接受、基因图谱的 解读能力不能满足临床应用的需要,依旧还是个泡影。十年前被誉为朝阳产业的基因制药行业,如今被经济学家嘲讽为“基因泡沫经济”。

造成目前困境的主要原因,除却十年前过于乐观的估计外,更多的还是应该归于生命科学自身发展不足。现有生命科学的发展水平尚不能完全解读人类基因组图谱。目前的研究方法、研究手段也不能建立基因与疾病的确证关系。

目前科学界流行的研究方式是采用“全基因组关联分析”。GWAS是根据Hapmap计划所发现的人类基因组的SNP位点,利用统计学的方法,建立病例与对照的关联,以此,来确定引起复杂性疾病的可能基因,即易感基因。

但是,几乎所有已发现的SNP位点都只是轻度增加疾病风险的“易感基因”,大多数疾病与基因之间关联仍然难以明确;而且,人们又发现除了单核苷酸多样性外,还存在着基因拷贝数变异等多种形式的基因组多样性。SNP位点不是人类寻找疾病成因的唯一线索。

此外,GWAS研究方法,不基于任何假设,只是依赖于对数据的统计学分析。这显然有悖于传统生物学“先假设,后求证”的实验学精神。今年四月《自然》杂志,曾同时刊发两篇文章“数据第一”,和“假设第一”,对此进行讨论。

后基因组时代的未来——个人基因组时代的个性化治疗

进入后基因组时代,现代生命科学的发展如此迅速。即便是柯林斯,这位组织和推动人类基因组计划的科学家,要求其对十年后生命科学的发展程度作出准确判断,也是不现实的。但是,柯林斯的预言至少可以体现,目前科学界对生命科学发展方向的主流看法。

以下是今年6月,柯林斯在“纪念人类基因组草图完成十周年”讲座上,关于后基因组未来的预言:

2020年,基于糖尿病、高血压基因靶点设计的基因药物将进入市场;癌症的治疗将更多的借助肿瘤分子图谱技术。基因药理学将成为新药研发的常规方法;精神疾病的诊断技术将发生改变;同源重组技术将保证种系间基因治疗的安全性。”

2030年,基于个体基因图谱的个性化医药将得到的广泛应用;医学实验将被计算机模型所取代。人类平均寿命将到90岁;美国和世界其他地方将出现反技术运动。关于人类掌握自身进化的议题,将继续争论。”

从 柯林斯的预言中,我们不难发现,“个人基因组图谱”、“基因药物”以及“个性化治疗”这些与人类健康密切相关的研究,依旧是今后生命科学研究的热点。如何 解读人类基因组图谱,并促成这一科学成果走向临床应用,为提高人类健康水平、生活质量服务,这是后基因组时代生命科学面临的主要挑战,也是未来数十年科学 家为之奋斗的目标。

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从这个意义上,柯林斯将后基因组时代未来十年称之为“个人基因组时代”,并引用《沙之箴言》的名句作为结语。

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“对于未来,我们的任务不是预测,而是使之称为现实!”     分析化学  仪器分析  红外光谱


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