小胶质细胞起源的研究再起争端

　　最近《科学》有研究提示：小胶质细胞的起源与单核细胞无关。(美国西奈山医学院的科学家近日研究发现，小鼠脑内小神经胶质细胞的产生来源于胚胎卵黄囊中的祖细胞，而并非像其他巨噬细胞那样来自骨髓前体，这一结果将有助于神经退行性疾病的治疗。研究论文发表10月21日在线发表于《科学》。)

　　这个研究对理解中枢神经系统发育，特别是对理解小胶质细胞的起源有增加了一个新的有争议的观点。尽管这个研究工作非常精彩，但我并不能认可已经最终确定了这个细胞的来源。长期以来，人们对小胶质细胞的起源有许多研究，虽然没有形成统一的认识，但大部分学者认为小胶质细胞是与血液中单核细胞同源的。现在的研究既然否定了这个传统观点，必然要有一番争论，例如这个研究难以解释小胶质细胞功能与单核细胞类似的原因。虽然在《科学》上发表，这个研究结果仍需要更多实验室证实。希望神经科学领域能在不久的将来，把这个秘密揭开。因为小胶质细胞可能对正常神经功能并没有非常大的直接作用，但对神经系统正常发育，特别是在神经系统疾病发生过程中发挥非常关键的作用，通过对小胶质细胞的研究，肯定将为人们寻找治疗神经系统疾病的方法提供非常重要的基础。

　　为了使不了解这个细胞的人对小胶质细胞的起源有一个比较全面的初步认识，这里把我10年前整理的一些资料提供给大家(由于最近几年没有跟踪这方面的进展，资料比较旧，可能存在错误，请各位老师批评指正)。

　　神经系统的间质细胞或支持细胞有许多种，它们统称为神经胶质细胞，分布在神经元之间，其数量为神经元的几十倍，在神经系统中数量最多，有一定的形态及功能。分布在外周神经系统的神经胶质细胞主要为Schwann细胞;中枢的神经胶质细胞有星形胶质细胞(astrocyte)，少突胶质细胞(oligodendrocyte)，小胶质细胞(microglial cell)等。

　　神经生物学家曾经认为，人类复杂的行为活动最终是由神经元与胶质细胞之间的简单联系完成的。神经元之间依靠电活动环路相互作用，但随着对胶质细胞的作用研究，发现胶质细胞不仅仅是起营养、支持与绝缘的作用，而且在信息传递与可塑性方面发挥重要作用。

　　中枢神经系统(CNS)的细胞主要来源于外胚层。在胚胎发育过程神经管开始闭合时，神经管内仅含一种神经上皮细胞，自此演变成脑和脊髓的神经元与神经胶质细胞。首先，这种单一的神经上皮细胞迅速分裂成神经元与胶质细胞的祖细胞，并形成不同细胞群，它们将来分化成特定的类型，如小脑颗粒细胞，视网膜细胞等。然后，神经上皮细胞分化成适合特定位置的神经元或胶质细胞。

　　神经解剖学鼻祖Cajal(1909)将神经胶质细胞分为三类，前两类相当于星形胶质细胞，第三类称“第三成分”，大概包括少突胶质细胞和小胶质细胞。直到Pio del Rio Hortega(1919，1923)创立了碳酸银法时，才将小胶质细胞和少突胶质细胞区别开来，并认为是CNS内的巨噬细胞，故小胶质细胞又名Hortega细胞。这种细胞比星形胶质细胞和少突胶质细胞小，胞体扁长或多角形。胞突较短而弯曲，有分支，支上有很多小棘，无血管足。胞核较扁或卵圆，用碱性染料染色时着色深，内有较多的块状异染色质和一个核仁。

　　关于小胶质细胞的起源，尽管一直存在争议，但基本上一致认为小胶质细胞是与单核细胞同源的。

　　过去有少数人认为，与其它胶质细胞一样，小胶质细胞也起源于外胚层。Hortega的经典见解认为，此种细胞来源于中胚层，是胚胎发育后期开始形成血管时侵入脑内的。他观察到，在胚胎的脑膜和脑组织的交界面先出现一些类似淋巴细胞的小细胞，起初局限于脑内软膜下某些区域，以后扩散到脑室周围和室管膜下层，渐至脑组织深部，并呈现为“静止性”小胶质细胞状态。细胞侵润中枢神经的全过程约为数日。细胞的来源是血管外膜的结缔组织。Hortega的这个见解得到一些学者的赞同，并广泛引用于许多有关神经系统的著作中。

　　许多研究证据提示，小胶质细胞是单核细胞起源的。最具有说服力的实验是骨髓移植。首先给予受体动物致死剂量的放射线照射，完全破坏其造血功能，然后移植入其他动物的骨髓，重建造血功能。根据其抗原特性，用免疫组化的方法可以检测受体动物体内的供体细胞。Hickey等(1988，1992)用这种技术发现，骨髓来源的细胞能进入动物脉络膜、脑膜以及脑组织内，其特征说明它们是小胶质细胞。供体动物细胞所占的比例与受体动物接受移植的年龄阶段有关。其中脑膜与室管膜上的巨噬细胞更新速度相对比脑组织内的小胶质细胞快，数月内，就有大部分细胞属于供体细胞。脑组织内小胶质细胞的更新速度慢的原因可能是，脑内微环境抑制了小胶质细胞那些作为供体标志的抗原的表达，影响了实验结果。后来人们用转基因动物重复这一实验，发现新生或三月龄小鼠重建骨髓22月后，白质内小胶质细胞只有10%来源于供体，而灰质内没有。由这些结果推测，胚胎发育期进入CNS内的小胶质细胞寿命可能很长或能分裂产生新的细胞。

　　组织化学与免疫组化技术也证明，小胶质细胞来源于单核细胞。对小胶质细胞发育与分化序列的研究清楚显示，其起源是单核细胞。用染料标记发育过程中单核细胞，在成熟的小胶质细胞中检测到阳性细胞。小胶质细胞也是神经组织内唯一能表达白细胞特异性抗原的细胞，更说明它们的起源于白细胞。

　　有人认为，小胶质细胞来源于骨髓造血干细胞。指的是对小胶质细胞起源的有两种假设，一是单核细胞进入CNS没有选择性，是随机的，当它们到达CNS以后，受到周围环境的影响，才改变了自身的形态与特性。另外一种假设是存在一群拥有进入CNS的能力的特定单核细胞。外周组织的单核巨噬细胞具有外向K+通道，体外培养的小胶质细胞则拥有内向K+通道，新生动物脑切片上的幼稚小胶质细胞也具有这种特异的K+通道。Banati等发现，骨髓内某些单核细胞能表达这种内向K+通道，表明，骨髓内确实存在一类将来能发育成小胶质细胞的单核细胞系。Sievers等发现，把从血液或脾脏分离的单核细胞与星形胶质细胞共同培养，能诱导单核表达内向K+通道，形态也表现出小胶质细胞的特征，这说明周围微环境也十分重要。可能的情况是，骨髓内某类拥有进入CNS特权的细胞，进入CNS后与周围环境相互作用，发育成成熟小胶质细胞。