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生物标记物:生物学家的密友

上一篇 / 下一篇  2010-12-10 22:22:22 / 个人分类:生命科学

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  生物标记物已经是基础研究、药物研发、临床前期药物开发、临床检验等方面当仁不让的主力军,最出色的表现则是在人类疾病诊断领域。根据最宏观的定义,生物标记物包括所有针对正在进行的反应进程的生物学和化学指示剂。生理学家也通常将医学成像列为“生物标记物”。华盛顿州西雅图的Pacific Biometrics的Mario Ehlers博士,将生物标记物与纯粹的药物研发的前瞻性标记区别开,定义为“有助于了解一个药物的行为和安全性的任何生物学指示物。”Ehlers将传统的生物化学检测、药物基因组学和蛋白组学检测、以及诸如核磁共振成像和X-射线成像等成像技术都包括在内。在本文中,生物标记物将被默认为用于标示任何潜在生物学事件进程的化学替代物。

  有效的标记物

  将一个新发现的生物学指示剂提升到生物标记物的地位,需要首先确定它与药物靶标之间的关系。在这一阶段,研发人员开始着手从特异性,灵敏度以及统计相关性的方面思考这一问题。一旦在科学研究中发现异常,研究人员便通过修正实验设计以获得稳定性。换而言之,怎样判断一种检测是一个好的检验手段?它的设计形式是否适合目前手头进行的项目?它能否提供快速而可信的检验结果?最终,生物标记物的结果必须与已经完善的临床或者实验室参数吻合,后者应该是已知能够正确衡量和评估感兴趣的疾病和生物学效应的。例如,在骨性关节炎中衡量软骨降解的生物标记物,就需要得到来自临床诊断和X-射线照片结果的支持。

  如果在临床试验中没有使用任何新型、特异或者一些传统生物标记物,来检测评估药物的安全性和有效性,这些新药在申请批准过程中,一般都将遇到种种阻碍,使其几乎不可能得到批准。在临床试验中运用生物标记物,是美国食品和药品管理局(FDA)为药物赞助商及其临床合作者们提供充裕的科学研究尺度和创造性的领域之一。

  通过积累充足的数据资料,推动生物标记物研发在人类疾病诊断领域的发展需要花费多年的时间。例如骨转化生物标记物的研究,花费了15年的时间监控治疗骨质疏松症药物的效果,并且对新型关节炎药物的发展起到了一定的推动作用。但是临床医师仍然没有将这些分析手段作为临床实践的常规性检验方法。C-反应蛋白,作为冠脉疾病诊断中炎症反应的有效生物标记物,已经有超过20年以上的实践经验,但目前才刚刚获得心脏病学家们的广泛认同。

  “生物标记物超越临床研究的希望之一,在于它将为目标药物对病程发展和修饰变化的影响提供更动态、更灵敏和更高特异性的监测信息,”Ehlers博士指出,“当你发现生物标记物是对疗效仅有的最佳评价时,它就成为了实际上的伴随诊断方法。”

  Ehlers针对FDA的Critical Path的主创精神评价道,这是该机构呼吁使用前瞻性的具有诊断价值的生物标记物,来帮助药物开发商们在临床试验阶段提高风险收益率。FDA的主创者们也同时为诊断学商品的研发设立了指导条例,一切均基于安全性、有效性和生产可行性的综合考虑。

  将生物标记物转变为通过批准的诊断学和临床化学商品的道路是曲折的,因为诊断学商品也和药品批准类似,必须经过相似的FDA审批通道。但是,在对待用于监控制药效率的实验用生物标记物时,FDA所持有的开放态度,使诊断学和基础科学研究都如沐春风。“中央实验室必须遵守特定标准来评价提交的分析,并证实它的性能,但是除此之外,机构对于使用新的分析方法,成像方法以及其他检测流程都持非常欢迎而且乐于接收的态度,”Ehlers说道。

  多种多样的方法

  在许多方法中,糖类都是被遗忘的分子。蛋白质、RNA和DNA作为生物标记物和疗法已经有很长的历史,但是糖类,由于它们特殊的化学性质,很难吸引药物和诊断学公司将它投入研发阶段的兴趣。位于加州红木城的Glycominds公司则是属于“厌糖一族”的特例。该公司开发了用于诊断多种重要的炎症疾病的专门针对糖分子的生物标记物,包括炎症性肠道综合症、结肠炎、节段性回肠炎(Crohn氏病)以及多重硬化症。

  Glycominds公司通过分析针对每种疾病的特异性聚糖抗体生物标记物来区分这些疾病。例如检测多重硬化症的生物标记物,就是通过锚定在微孔滴定板上的糖分子固定8种检测用的聚糖抗体。Glycominds为炎症性肠道疾病提供了基于3种聚糖抗体标记物的经济的检验方法,并且计划进一步开发用于其他炎症性疾病的检测。

  “在治疗多重硬化症上这是一次突破,因为它不仅能够诊断该疾病,而且还能够预测下一个病灶,”Steve Lehrer总裁说道。患者及其治疗医师能够更有效的监控该疾病,将最强的药物治疗控制在下一次发病之前进行,一套聚糖抗体生物标记,能够在该疾病的诊断中替代昂贵而缺乏通用性的腰椎穿刺以及核磁共振成像。

  珍贵的血液

  研究人员正在通过多方面的努力试图促使遗传图谱成为生物标记。由多伦多市的 ChondroGene公司的首席科学家Liew Choong-Chin博士等主持研发的Sentinel方法,是基于以下这一古老的观点:循环的血液能够反映机体所处的健康或者疾病状态。白细胞和疾病组织之间的相互作用,会诱导细胞内表达不同的基因,从而可以作为诸如癌症、中央神经系统病变、心脏疾病以及关节炎等疾病的标记。Corporate Development的Bruno Maruzzo声称细胞与细胞之间的“交流”在结肠癌、前列腺癌以及膀胱癌之间也是互不相同的。

  在早期阶段,Sentinel发现有几百个基因偏离正常的表达模式。ChondroGene的科学家们运用定量聚合酶链式反应将标记基因的数目降低到2~10个之间,同时仍然可以获得最佳的灵敏度和特异性。“在我们开始探索之前,我们并不了解我们将得到什么样的结果,”Maruzzo承认,“但是最终数据会替它们自身说话。不合适的基因最终会自动出局。”

  在鉴定疾病的生物标记的过程中,Sentinel已经帮助ChondroGene排除了困扰其他诊断学开发者们的难题。2005年1月,公司发表了关于区分精神分裂症和双极神经细胞疾病的测试结果。

  ChondroGene的目标——生产通过审批的诊断学工具,正在逐步的沿着成功的轨迹发展。公司将在明年推出一项单价100美元的研究用结肠癌原型检测技术,并期待它能够取代多种结肠镜检查。目前研发阶段中的产品包括:用于监控疾病进程,药物有效性及毒性,癌症复发率,以及在药物测试中鉴别有效响应群体,等等。

  因与果

  大多数的生物标记物在生物学过程中都处于次要地位,意味着它们不是疾病的直接病因,而通常是作为疾病的副产品出现的。例如肝脏病变时会导致胆红素水平的升高。虽然胆红素同时也被认为会导致婴儿的精神发育障碍,但这一作用并不是它作为肝脏疾病标记的原因。

  在上世纪90年代晚期,辛辛那提大学研究神经生物学的Joseph S. Clark博士,发现了一套称为BOXes(胆红素氧化产物)的生物标记物,它不仅仅是出血性疾病的生物标记物,同时也被认为可以作为诸如中风,术后并发症以及间隔综合症(压迫神经和血管)等疾病恶化的条件指针。BOXes产生于氧化环境压力和被破坏的血红素,能导致血管缩小和神经毒性,还会抑制大量必需的磷酸水解酶通路。“BOXes不仅仅是诊断学工具,而且还具有预后学价值,”Clark教授说道,“BOXes具有病因的作用。”

  “对于生物标记物,一个容易导致的错误在于,它们会告诉你一些已经发生的事情,但是却不能预测接下来会发生什么,”Clark指出,“BOXes则属于另一类生物标记物,它们能够有效的指出应该使用哪些有效的治疗方案。它们在作为标记物的同时也是效应物。”

  避开蛋白质

  Metabolon在代谢组学的基础上,利用质谱研究生物标记物模式。基因组学和蛋白组学检验的是基因和蛋白质的表达,代谢组学则是在寻找如何将一个样本中所有的生化小分子进行定量评估和关联。由于避开了蛋白质和基因的影响,Metabolon能够将注意力集中在类似葡萄糖、胆固醇、谷胱甘肽以及其他许多小分子上。“已知最好的生物标记物还是小分子,”CEO John Ryals博士评论道,“新生儿的大多数的代谢性疾病检测都是基于小分子生物标记物的。”

  Metabolon刚刚收到了它的第三个执照,是来自国立环境健康科学中心(NIEHS),研究肌萎缩性侧索硬化。其它两项资助则分别来自国家神经性疾病和中风中心,以及ALS联合会。由于缺乏对ALS有效的治疗途径,生物标记物的研究将有助于将它与其他神经退行性疾病,如阿兹海默氏和帕金森氏综合症区分开。

  Ryals博士相信对于许多种疾病,小分子生物标记都要优于高科技的基因和蛋白质诊断组合。“现在诊断学迷信着这样的教条,即诊断学必需依赖分子生物学的信息,”他说,“但是我对这一观点持保留态度,因为我们所认为的一种疾病其实是多种不同的效应和通路相互作用的结果。”

  生物标记物正是这样一种工具,能够重视生物学的相关性。当研究人员和终端用户持之以恒的寻找着生物标记物中的“银弹”时,大部分都意识到对复杂生物学事件的正确阐述需要多路径的新型分子生物学工具,同时结合使用传统的小分子生物标记物,如果合适的话,还有经典的病理学和组织学检验方法。对于疾病的宏观图景必需通过综合和折衷来自化学和非化学的标记物得到的视野才能产生。

  除却该方法以外,生物标记物能够完美的构建疾病的学术性定义,但是却不能提供深入的视野或者满足实际的预后学要求,因此总是存在一定的危险。生命科学需要的最后一条忠告可以化用这条古老的谚语总结:生物标志对药物的治疗非常有帮助,但病人还是随时可能死亡。


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