不同波长下测定药品有关物质的讨论

上一篇 / 下一篇  2011-03-14 11:03:08

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  某片剂,主药在220nm、254nm下均有较强吸收,254nm吸收值约比220nm大一倍,含量测定采用 254nm,现想对该药物进行有关物质检查,波长初步选择为254nm,经查国内外相关文献,并无该药品的有关物质检查报道,我们想在质量研究中增加在不 同波长下考察有关物质的大小试验。

  现分别采用220nm和254nm进行同一份样品进行有关物质检测,大致现象为:(1)220nm:杂质峰面积 明显增大,主峰峰面积明显减小,故归一化法杂质明显增大,总杂质约1.5%,新增2个杂质,共5个杂质;(2)254nm:杂质峰面积小,主峰面积大,归 一化法总杂质约0.3%,共3个杂质;试问,在这种情况下,该如何合理的对比杂质大小、个数?(lyslinjiu)

  我资料中体现了粗品与强制降解产物的全波长扫描,当时考虑到各杂质的最大吸收均在280nm,因此就选择了280nm作为有关物质的检测波长,当时也比较了低波长处的归一化限度均小于280nm,但是没有写到资料里去,因此感觉比较冤。

  这也体现出目前对杂质研究的重视,对于杂质来说在有较强吸收的地方,分别比较杂质的检出个数与总量,最终根据杂 质的量与个数确定合适的波长,当然 DAD检测器成为首选,以粗品与降解产物进行DAD测定是目前的基本要求,审核人员希望看到你为建立专属性强的方法做了全面的工作,所选波长基本能检出所 有杂质,并且杂质量也是最多的。曾经咨询过专家的意见,很多品种含量下降与有关物质增加不符合,甚至相差5~10倍,建立专属的有关物质方法是现在审核的 中心。

  基于上述理由严重建议做充分的工作,比较粗品与强制降解产物的杂质检出个数与数量(你新增的杂质不一定是新增, 可能由于浓度低而未检出,采用强制降解一般不会出现上述问题,毕竟有关物质与样品的母体基本相同),最终确定有关物质波长,你的理论上应该选择220nm 而非254nm。最好以DAD检测器得到的结果来证明。

  首先254nm是苯环的B带吸收。1.杂质如果在此没有吸收的话,他很可能不具有苯环结构,这样的杂质有点超出 一般意义下的杂质,这样的杂质与主药没有直接的关系,可能来源于合成的起始原料等,具体可以参考合成工艺分析,由于一般带有苯环的不太会后加苯环,这样的 可能性比较小。2.杂质在254你们有最大吸收,单由于杂质的吸收度小无法检测出,这样的选择254nm是可以的。或者在此的吸收系数比较小,这样的需要 加校正因子校正。

  选择低波长是比较有风险的,国家局的意思也是要跟低波长处的进行比较,他可能希望看到此处的数据,譬如210nm检出0.5%杂质,280nm检出 0.4%杂质,但是低波长的干扰较大,或者某些残留溶剂再此也有峰,选择280nm也是可以的,210nm0.5%的杂质、280nm0.4%的,你选择 280nm总会找出一些理由,如果你没有给出低波长下的数据审评人员心里没数可能就要补你,固确定多出的这2个杂质是需要关注的。

  “说得有点复杂哈,简单一点,主药和杂质通常情况下在一个波长下均有吸收,怎么证明我选择主药的最大吸收是合理的?”

  证明杂质与主药的相应因子在0.9~1.1之间,也可以反推220nm的相应因子超过了1.1,所以检出的量是 大的、假的。实际上制剂大于0.2% 的未知杂质需要结构确证的,因此最好搞到该杂质的对照品,证明其220nm处其相应因子不在0.9~1.1之间。原料是合法来源,但可能没有控制有关物 质,如果有控建议参考其标准。220nm杂质已经超标,最好不表述。如果表述则需要证明其不合理性。否则上述信息让审评人员知道,1.5%与0.3%不研 究明白肯定让你再行研究。(lwinna)

  实际上制剂大于0.2%的未知杂质需要结构确证的,因此最好搞到该杂质的对照品,证明其220nm处其相应因子不在0.9~1.1之间。(悠云水榭)

  摩尔吸收系数的比值在0.9~1.1,这是使用主成分自身对照法的冲要条件,否则需采用自身对照法或者加校正因 子的主成分自身对照法等。这一切的前提都是得到杂质对照品,目前制剂杂质大于0.2%的也需要拿到杂质对照品,并进行结构确证,确定安全性,目前申报的门 槛大大提高了,是我辈的不幸啊。如果时间不允许也只能装作不知道,看审评中心的老师是否知道,他也不知道那就万事大吉,他知道那只能再补。你这个品种一旦 涉及到220nm,你里面就有超过 0.2%的杂质,需要按照指导原则进行,目前的政策就是不能有超过0.2%的杂质出现,超过了结构确证,有文献报道该杂质安全,则不需要进行安全性试验, 否则进行。 (lwinna)

  220nm:杂质峰面积明显增大,主峰峰面积明显减小,故归一化法杂质明显增大,总杂质约1.5%,新增2个杂 质,共5个杂质;在220nm处归一化法检测杂质要充分考虑辅料的干扰,因为辅料在此波长均有很强的吸收,若为小剂量产品,小药丸説的在220nm主药和 杂质各占50%左右是很有可能的,若必需在220nm处检测杂质,一定要减去辅料的吸收,但辅料降解产物的影响仍然是未知 数。(hurley123456)

  有关物质波长的选择最好是有杂质对照品,先确定每个杂质的最大吸收波长,然后选择主药最大吸收波长附近的波长作为检测波长,且该波长下杂质要有较大的吸收值,然后研究响应因子。此条国内一般不愿去做,工作量大,费用高,但是是以后的方向。

  选择粗品和破坏的全波段扫描,来确定不同波长下的有关物质情况,比如杂质数目,杂质的归一化百分比等,但是不是有关越高越好,最好还是选择和主药与杂质的最大吸收波长最接近的波长。 (damotuoling)

  个人认为,有关物质的研究在国内还是处在尴尬的境地,即使选择了杂质最大的波长仍然不能保证把所有杂质都检测出 来,用液相方法只是比薄层先进些罢了,细想还是很可笑的。好多工作不可能去做,所以,只能想些办法,只要能够说服评审老师就行了,口服制剂花那么大功夫研 究本来就有问题的问题,实在是浪费。

  应找到合适的理由将有关物质的检测波长定在254nm,否定220nm是关键。(努力学习者)


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