微乳成形理论交流总结

上一篇 / 下一篇  2010-12-01 10:37:08

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  最近准备做微乳,看了一些文献,有些体会也有些疑问,希望各位能相互交流、更希望已经做过微乳的站友能够提供一些有利的建议,比如:微乳在制备过程中应该注意什么问题以避免即将做微乳的同学犯相同的错误,或您对现在微乳的成形理论有哪些看法、微乳的处方筛选方法存在什么缺陷,又应该怎么解决等等各个方面?

  本人就目前所看过的文献来分析:在微乳的处方筛选方法方面就存在很大的问题,通常情况下,微乳的处方筛选采用单因素考察(本人认为此法问题很大,当然也有部分人不是这么做的),就是首先固定其它因素改变一个因素的做法,然后改变第二个因素而固定剩下的因素,依次类推。如以下:

  假设;油:大豆油,MCT,油酸乙酯;表活剂:RH40,EL35,吐温80;助表活:无水乙醇,异丙醇,正丁醇,;考察油相:当然就是固定其它因素了,油 /RH40/异丙醇/水(Km=2:1)

  然后实验结果假设是MCT,接下来考察表面活性剂,首先当然就会固定油相为MCT,MCT/表活剂/异丙醇/水(Km=2:1);

  然后就是结果了;并继续做下去。

  问题和分析:很多文献给出的结果恰好就是RH40,我总感觉有这种可能,但是可能性不大,因为相对于X/RH40/异丙醇/水(Km=2:1) 时,X为MCT时可能与RH40/异丙醇/水(Km=2:1)搭配的比较好,但是当固定X为MCT时,不一定是RH40和MCT/表活/异丙醇/水 (Km=2:1)搭配最好,有可能是EL35也有可能是吐温80,

  假设当结果是吐温80时,那么我们应该怎么做呢?既然是吐温80,就应该将表活剂固定为吐温80(因为已经出现吐温80比RH40好的情况了),重新考察油相,继续实验……但是所有文献最终结果几乎都是MCT了。

  以上的问题还只到表面活性剂,继续实验到助表面活性剂到Km值时,这种复杂性就更复杂了。不知各位有没有明白我以上的意思,没明白的话呢,给大家举2个例子吧:

  例1:某一天,我有两个好大好红的苹果,给室友分了一个,两个人吃得正High时,室友突然问到,“你最喜欢吃的水果是什么?”我想了一会儿,“不知道,我最喜欢吃的水果还没出现呢,因为我吃的水果不多”。

  例2:2004年诺贝尔经济学奖两位得主的主要贡献在两个方面:“(原文)一是通过对宏观经济政策中的“时间一致性问题”进行分析,为经济政策特别是货币政策的实际有效运用提供了新的思路;二是在对经济周期的研究中,通过对引起经济周期波动的各种因素和各因素间相互关系的分析,深化了人们对这一现象的理解和认识”。

  对例2简单的解释一下:此处“时间一致性问题”指得是,国家经济政策策者根据本国当前的经济状况制定出一套最佳的经济政策,但是由此一来,市场一切可变因素在国家新经济政策的影响下做出“适当”的回应变化,继而国家便根据国家新的经济形势对经济政策作出调整,市场便对新的经济政策又作出回应..........最终就是最坏的国家经济政策。

  而诺奖得主便是对这种问题进行了透彻的分析,包括各种可能的因素对市场影响的分析,正是在这样一种背景下,“(原文)基德兰德和普雷斯科特对宏观经济及政策的观察、解释和分析运用新的方法,提供了一个独特的视角")。

  总结:以上问题均存在着一个共性问题:就是未曾出现又必然会出现的新因素对已经存在事物的潜在影响性。对于与微乳相关的内容,您都可以发表自己的看法,包括,油、表活剂、助表活剂,km值等等及它们各自本身的理化性质,化学结构.......一切您可以想到的东西!

  [微乳成形理论]:

  我想来这区的各位朋友位中,有蛮多可能是刚刚接触microemulsions,也是抱着能够了解了解微乳形成理论是啥的心态而来,既然文题取成这样了,就给大家谈谈我各人目前了解的微乳成形理论吧。

  在此之前呢,介绍一些微乳的相关知识:微乳是一种粒径介于胶团与普通乳状液,外观澄明的热力学、动力学稳定体系。

  思考:微乳为什么不像我们每次炒菜时油分子总是漂在水分子上面一样呢?

  答案:微乳和在炒菜时的油/水分配系统的区别就是微乳里面加入了表面活性剂和助表面活性剂,大家都知道表面活性剂是一种由分别分处于分子两端的极性基团和亲油基团构成的,正是由于混合表面活性剂的亲油基团与油相相互作用及极性基团与水相互作用使得油/水之间的各种物理化学性质上的差别降低甚至为0;同时由于表面活性剂的界面吸附性质使混合表活剂吸附于油/水界面,当油/混合表面活性剂/水三者分子在空间结构排列允许油/水膜的曲率使油滴在纳米级范围内时,热力学稳定的微乳就轰轰轰烈烈地形成了。

  (1) 负界面张力理论:

  该理论认为呢:油/水之间的差别表现为表面张力非常大,而表面活性剂吸附于油/水界面之后呢能够降低界面张力(我认为就是油/水之间的差别了),而助表的加入又大大的降低了界面张力,甚至降为负值,而负值是不能存在的,所以微乳必须得自发形成,而当微乳表现的不稳定粒径增大时呢,表面张力又降为负值,微乳又自发形成了。

  特点:该理论的优点是其能解释微乳为什么能自发形成,但是缺点就是不知道为什么有时候形成w/o,有时又是o/w型。

  (2) 双重膜理论:

  该理论认为呢:因为表面活性剂的表面吸附性质使得表面活性剂吸附于油/水界面,从而形成油相/表活剂亲油基团和表活剂亲水基团/水相两层膜,正是两层膜稳定了微乳,同时表面活性剂与油相和水相相互作用的相对大小决定了是形成W/O还是O/W型微乳。其中双层膜是刚性的,而助表活的参与是调节了界面膜的刚性;调节表面活性剂的HLB值;降低界面张力。

  特点:该理论成功解释了界面的优先弯曲问题,回答了何时易于形成W/O、O/W型微乳。

  当然还有几何排列理论,R比理论及从热力学角度研究研究微乳的成形性,本人最喜欢的是热力学角度考虑问题,但是这方面的研究还不完善,可能与这东西不是物理化学的人做有关系吧,所以做的不专业;除此之外就是R比理论了,R比理论在剩余理论里面是最具说服力的,同行也比较赞同,小弟在此就不多说了,希望有人能够把其它的补起来。 (davidsuc07,)

  上面做的东西叫做自微乳。筛选处方从理论上讲确实是这样,但对研发生产来说就没有这么复杂了。

  首先,筛选处方的时候,会优先考虑处方的安全性。比如,像异丙醇之类的助乳剂因为有毒大多不会考虑,乙醇之类的的助乳剂因为不适合大量用在软胶囊中(自微乳大多做软胶囊和液体胶囊),所以也不会多考虑。

  其次筛选处方的时候会考虑到处方的可行性,做处方之前我们会考查主药在各种油相和乳化剂中的溶解度,对于像大豆油之类的天然油相,一是因为对药物溶解能力差,二是与乳化剂相容性差、被乳化能力差而考虑较少,因而油相多采用玉米油、花生油等天然油相或经过修饰过的油相。而对于乳化剂,如果你的药物在油相和乳化剂中的溶解能力较差,那么你就不能用吐温类乳化剂型了,因为吐温、司盘类乳化剂每天是有服用限制的。而且不是所有的油相乳化剂助乳化剂可以任意配伍的,因为这里有一个相容性的问题,比如,大豆油不能和吐温80配,RH40不能和丙二醇配等。

  再次筛选处方的时候,还会考虑主药的性质,如小分子铵盐类的化合物,就要有特别的油相的,不然制成软胶囊时就会面临迁移的问题。最后你还要考虑生产成本的问题,如LABRASOL的成本大于EL35,EL35大于RH40,RH40大于吐温80等等,这都是要考虑的。做完这些,再做相图就好做多了。也就不复杂了。(咫淼,)

  您是怎样判断我说的是自微乳的呢?是因为我在微乳理论里提到自发形成吗?还有好像微乳提高难溶性药物的溶解度和生物利用度,主要是其对难溶性药物有增溶作用,既然这样在最开始进行辅料初选时必须得严格考虑辅料对药物的溶解度吗?

  我对增溶的理解是整个微乳体系对药物的溶解度远远大于各种辅料对药物溶解度之和。

  1;关于微乳增溶药物远远大于药物在各种组分中的溶解度之和的问题,微乳对药物增溶的原理主要是什么呢?是形成了胶束吗?还是药物与某种成分形成氢键?

  2:整个微乳体系的粒径是非常重要的指标,关于粒径的形成大小主要是受什么因素影响呢?

  你说的两个问题,也是我关心的问题,真正是什么原因,我也不是很清楚,但凭着自己的理解,我有如下想法,说出来希望能够互相学习探讨:

  1。关于微乳的增溶,现在文献方面的观点好像是有说是因为形成了胶束增溶,但大部分认为是油核及表面活性剂的共同作用。

  我的理解:我们知道乙烷不溶于水,但是乙醇可以和水混溶,那么乙烷和乙醇的区别在哪里?关键是乙烷的一个氢原子换成了羟基,正是这个羟基的亲水作用将乙烷的疏水性向水分子内部牵引,从而使得乙醇可以和水混溶。

  在我们药剂学书中有提到增溶、潜溶的概念,他们的共同特点是第三物质的介入使得溶质与溶剂之间的差异性减小,从而达到提高溶解度的效果,如:碘分子在水中溶解度不高从而加入碘化钾以提高溶解度,它是碘分子与碘离子相互作用结合成带负电的三个碘原子。在这里是碘离子潜溶了碘分子。

  所以乙醇与水的混溶可以理解是“第三者物质——羟基”的加入,羟基与少了一个氢原子的乙烷结合在一起提高乙烷的溶解度(当然,其实这里不能说谁是溶质谁是溶剂,借一个要概念而乙),所以可以认为是羟基将自己给潜溶或是增溶了。

  但是,如果一个“正辛醇、正壬醇、正葵醇”放在水里会怎样?答案是可能不会互溶。因为虽然有羟基的牵引作用力存在,但是这些高分子量正构醇的烷基链的疏水力太强大了,最后羟基能够进入水分子内部,但是疏水的链尾进不去,如果很多烷基在水内部,链尾在空间上就没地方放置了,结果是醇与水的分离。

  如果我们想让这些高分子量正构醇在水中的溶解度也较高的话,就需要一个附加条件,是什么呢?

  那就是必须有能够放置这些链尾的空间存在,比如说假设存在一些“小球形”空间,这些球形空间不是水,它能够溶纳疏水的链尾分子,(当然,现在这些空间是不存在的,比如如果是氯仿组成的小空间,它虽然能够溶纳链尾,但是氯仿与水的性质差异太大,所以这种氯仿小空间存在时是不稳定的),这样一来,整个醇可以同时处于水和小空间里,羟基存在于水中,链尾存在于氯仿小空间中,醇也就不会因为链尾的排斥作用和水分离了。结果是高分子量正构醇在水与小空间同时存在的体系中溶解度提高了。

  以上有提到水与氯仿同时存在的小空间体系是不稳定的,所以出现了微乳,以下说说微乳的情况。

  我们知道,微乳是(就徦设O/W吧)由油核/表面活性剂、助表面活性剂/水相组的“均一、稳定”体系。

  看到这里,也许你应该明白我的想法了,假设一个物质在水中溶解度不高的话,他是因为有如同壬醇一样的链尾引起的,这个物质分子结构中有如链尾基团的疏水作用与水排斥引起整个物质的溶解度降低,但是微乳中有像“小空间”的油核存在,这个像链尾的基团就可以分布于油核中,从而提高整个物质的溶解度,这个物质本身的性质就类似于壬醇。

  但是微乳不同于上面水与小空间同时存在的体系,水与小空间同时存在的体系是不稳定的,而微乳中正因为有表面活性剂和助表面活性剂的存在使得水与油核同时存在,而且是“均一,稳定的”。

  所以整个物质的溶解度提高了,而且是稳定的。以上是针对于水中溶解度不高的情况分析的,但同理,针对于油中溶解度不同的情况反过来一样适用。事实上,我们很多物质在水中、油中溶解度都不高的话,整个微乳体系对于该物质的溶解度就大于了油和水对物质的溶解度之和(当然,对于不同的物质要找到适合自己的油及表活、助表活和比例,这也就是为什么我们做科研时针对于自己研究的物质要进行处方筛选了)。

  所以可以看出,是整个微乳体系将物质的溶解度提高了。

  事实上,难溶性药物处于微乳体系中时并不完全穿过表活剂同时处于油和水内,亲向于油的就处于油中和表活剂的亲油基团之间,亲向于水的就处于水和表活剂的亲水基团之间,因为表活剂是油与水的过渡区域。(davidsuc07,)

  解释确实有些繁琐,我有一点疑惑。您提到水合氯仿不互溶的问题,说到“以上有提到水与氯仿同时存在的小空间体系是不稳定的,所以出现了微乳,以下说说微乳的情况。”这样一句话。我觉得能让水和氯仿稳定,不单是微乳可以实现,一般的乳剂也能实现,表面活性剂胶团也能实现。

  药物溶解度增加与表面活性剂的增溶作用有关,与助表面活性剂参与界面膜形成和增容表面活性剂有关,微乳的形成机理比较的复杂,用单一的理论似乎无法解决所有的问题。

  微乳是自发形成的体系,其粒径主要和处方组成有关,油相的选择、表面活性剂和助表面活性剂的选择及其用量等。(xu21_2001,)

  想法很好,搭建一个微乳平台。关于单因素考察的问题,刚开始做课题的时候也有过类似的想法,但后来一步步退让,只为了匆匆忙忙毕业而已。制剂如同做饭,做饭的最高境界是众口不再难调,制剂的最高境界应该是众药只要输入到数据库中,就会提供几个优化好的制剂处方。但这其中的工作量大得惊人,假设现有a 种油,b种乳化剂,c种助乳化剂,每三种设计n种不同的配比,这样的试验就得a*b*c*n个试验,这还不没载药,再加上药物的话,那工作量更是可想而知。其实,这其中涉及到科学的试验设计方法的问题,从均匀设计、正交设计到人工神经网络、全面设计,其目的就是在尽可能用最少的试验来达到最终的目的。在此没有唱反调的意思哈,这个工程太庞大,希望能够坚持下去。

  还有,一点小建议。制剂的处方很重要,但具体性很强,大多要具体的药物具体分析,建议再细化一下药物的基本性质,在生物药剂学分类的基础上,再增加 pKa、logP之类的参数,总之涉及保密的东西可以不提药物名称,但相关的理化性质越详细越好,最重要的是要讨论小结一下,某类药物的处方是如何影响的。(大宋,)

  1:关于微乳增溶药物远远大于药物在各种组分中的溶解度之和的问题。

  事实上只能说大部分情况如此,但少部分就不是这样了。药物在最终自乳化体系(下称体系)中的溶度主要取决于体系的极性和表面活性剂的种类与量。此外氢键(体系中含有水)、配位键(体系中含有薄荷醇、硼酸等络合剂)也可起到作用,但这只对一些特别品种起作用,不具有通性。例如:A药物作自乳化软胶囊(药物本身不溶于水,只溶于甲醇、乙醇、丙酮之类的溶剂),如果体系中简单用PEG400溶解后制成软胶囊则会面临溶出度不合格及装量较大等问题;而用 MCT、RH40、EL35来制备,则装时要小的多,溶出度也会达到100%,这也是我们常看到的“微乳增溶药物远远大于药物在各种组分中的溶解度之和”。但这种体系的不足是成本高,如果是仿制药可赚的就不多了。

  例如:B药物作自乳化软胶囊(药物易溶于水,略溶于甲醇、乙醇、丙酮之类的溶剂),当然做软胶囊大部分是难溶性的药物、但对于易溶于水的液体药物(如生物碱)就只能采用软胶囊。此时体系中简单用PEG400溶解后制成软胶囊则会面临一系列的问题,如迁移、漏液等。用MCT、LABRASOL、水来制备,则则可解决这些问题,但这时就不是是我们常看到的“微乳增溶药物远远大于药物在各种组分中的溶解度之和”。而是小于各种组分中的溶解度之和。但这种体系的不足是工艺要求很高。

  2:整个微乳体系的粒径是非常重要的指标,关于粒径的形成大小主要是受什么因素影响呢?

  微乳粒径主要受到油相、表面活性剂、助乳化剂、特殊辅助剂的种类、量、配比等综合影响。具体表现在乳化的速度、粒径、及长时间的乳聚度等等。通常情况下半合成的油、高HLB的表面活性剂、长链醇、醚乳化软好;短链的醇、醚乳化速度较快。但具体还要看它们的配比和在相图中位置。

  此处影响粒径的另一个重要因素就是特殊辅助剂的应用,这一点没有通性可言,也没有太多文献可以检索。这需要根据药物的结构加入一些特殊物质。比如C 物质(不溶于水),采用MCT、RH40、EL35可以制成合格的制剂,但不足已说过。但如果采用PEG400、水、1%LABRASOL、1%苯甲醇也可制成自乳化制剂,而且几乎接近真溶液。所以特殊辅助剂也很重要,合理应用可以减少表面活性剂的用量,同时大幅提升制剂品质,成本就不言自己明了。 (咫淼,)

  关于微乳增溶药物远远大于药物在各种组分中的溶解度之和的问题。

  我看过的文献以及我自己的研究表明不是远远大于,而是近似相等,即有人称之的“加和原理”。我的结论是:药物在微乳中的增溶可能是通过分别増溶在微乳中各个组分(水相、油相和表活及助表)中得以实现的。反之,通过药物在各相中的溶解度,可以预测药物在微乳中的溶解度。(cpubao,)

  我研究生的时候就做这个东西,其实微乳剂的理论可以说是很完善了,不管哪种理论,都是为了解释微乳的形成,但都具有局限性。我觉得作实验不能局限于这些理论,而是要像咫淼同学说得那样,搞清楚自己研究的目的。比如说做一个产品,拿到一个油相或者表面活性剂首先想到的应该是安全性,配伍性,对主药的溶解度,国内的供应商是否有相应的注册证,还有成本等等,总之一句话,知道自己研究的目的(在学校做研究也应该这样)。等你这方便工作做好之后,动手做起来,回头再去看那些理论,用理论解释自己的研究那就一目了然了! (Amormio_306,)


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