一基因调控或可抑制白血病细胞恶性增殖

上一篇 / 下一篇  2011-05-30 14:55:00

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  来自中国科学上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所、医学基因组学国家重点实验室研究人员在白血病机理研究方面又获得了一项重要成果:研究人员发现了Rig-I基因可以明显增强干扰素信号通路中STAT1 分子的激活,同时通过这一调控作用来抑制白血病细胞的恶性增殖。这一研究成果公布在美国《国家科学院院刊》(PNAS)上,同时Nature系列出版刊物——SciBX(the Science Business eXchange)对这一工作进行了跟踪报道。

  文章的通讯作者是陈竺院士,以及中国科学院上海生命科学研究院诸江研究员。诸江研究员主要从事血液肿瘤的发病原理及治疗,曾与陈竺院士合作完成了多项重要研究。这项研究得到了上海市科委、国家自然科学基金、国家重点基础研究计划973项目以及上海市教委E-研究院经费的支持。

  在全反式维甲酸(all-trans retinoic acid, ATRA)诱导急性早幼粒白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)细胞系NB4 分化和生长抑制的过程中,Rig-I基因在mRNA和蛋白水平的表达明显上调,也正是在这个系统中Rig-I首先被发现和克隆。研究组成员利用Rig-I 敲除小鼠为模型来研究Rig-I在造血系统中的功能的研究中,发现Rig-I缺陷小鼠会发生髓系异常增生(myeloproliferative disease, MPD)的疾病。

  这一发现表明Rig-I有抑制粒细胞生长的重要功能,但是,导致这一现象的分子机制还有待于更深入的探讨和阐释。而针对这个问题的研究,不仅可以为Rig-I在造血系统中的作用提供有价值的理论证据,而且对于ATRA治疗APL疾病的分子机制也将会有新的启示。

  随后的研究发现,Rig-I缺陷小鼠的粒细胞中,同时有三个干扰素诱导基因(interferon stimulated gene, ISG)Icsbp,Klf4,Trail的表达明显下调,因此,研究人员猜测Rig-I有可能参与了干扰素通路的信号转导过程。

  为了验证这个假设,蒋琳加博士研究生等科研人员利用Rig-I过表达以及敲低的细胞系进行了一系列的生化以及功能性的实验分析。结果发现,Rig-I不仅增强了干扰素信号通路中Stat1 蛋白的激活和ISG基因的表达,而且对于抑制白血病细胞系的生长有重要作用。与以往的研究不同的是,Rig-I对于Stat1的激活作用是不依赖于 IPS-1信号通路的,这条通路已被证实参与了Rig-I介导的抗病毒过程。

  为了进一步研究Rig-I在APL疾病中的作用,研究人员又采用逆病毒的方法将编码 Rig-I蛋白的cDNA序列转入到APL发病小鼠(hMRP8-PML/RARα转基因小鼠的移植模型)的原代细胞中,结果发现Rig-I可通过 Stat1通路抑制APL肿瘤细胞生长,且最终降低了移植到体内的肿瘤细胞所导致的APL疾病的发生。这一项研究为Rig-I在正常以及异常造血系统中发挥的功能以及机制性的研究提供了理论依据,具有重要的基础和临床意义。


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