Me-Too or Me-better

上一篇 / 下一篇  2010-11-24 15:41:26

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  医药产业是一个高附加值的产业,正因如此,只有创新才有生命力。从目前看来,原研药虽然说上去好听,但往往也是可遇不可求的事。至今,像青蒿素这样的国际公认的原研药在国内还是曲指可数。而国内的研发现状和药厂的实力也决定了目前从事原研药还是一个费力不讨好的买卖,当然有国家大笔经费扶持的例外(成则喜,败则无破产之忧)

  因此,下一步国内医药研发的重点应该是从过去仿制和抢仿国外没在中国申请专利或专利过期的药,慢慢转变到基于国外II、III期临床或已经刚刚上市的疗效较好前景较明确的药物,利用国内这些年开展外包业务培养的强大的有机合成力量开展它们的衍生物优化研究,开发me too 药,从而形成自己的知识产权。这样才有希望迅速追上国际潮流,并分得一杯羹。

  一个例子是,氟康唑上市仅2年,依曲康唑就上市,而后者的疗效更优于前者,而研发成本可能较前者更低,目前抗真菌市场主要是依曲康唑和特比萘酚的天下,而非氟康唑了。抗ED药也有类似情况,比如viagra上市后,其它公司又推出了cialis和levitra。值得一提的是,levitra结构上与viagra 相差甚小,一个是哌啶甲基变为乙基,此外,就是杂环上有两个氮原子的移位,结果疗效更好,这都是比较好的me too 的例子,据预期,levitra将来有与viagra和cialis三分天下的良好前景。国内十多家企业为了一个viagra,投入数千万,现在看来能将专利无效掉的前景不容乐观,而如果在这之初,能像bayer一样,迅速投入研发更好的viagra类似物上来,现在应该也有不错的结果了,而不是像现在这样的尴尬局面。

  大家都已经意识到me too 类创新药是目前国内生物医药研发的一个大势所趋。这也是当年japan走过的一条比较成功的路,目前japan生物医药的实力和它们当年从事me too积累资本和研发实力有重要关系。

  请教以下问题:目前国内me too 新药研发现状如何?哪个是您所知道的国内创制的疗效较好的me too药呢?药厂宁愿冒巨大风险去抢仿,而不愿研发me too药的原因何在呢?药厂对疗效较好的me too药的需求空间如何?主要围绕哪些疾病和靶点?(songyunlong,)

  其实,与其说是me-too,不如说是me-better更好。在专利法刚实行的早期,以及医药法规要求不高的早期,me-too是可以的。

  我为什么说要me-better呢?因为,药物不是说有效就是可以上市的理由。更重要的是,与已有药物相比,尤其是一线药物相比,具有不可替代的特点,才能成为上市的理由。你仔细观察,你认为是me-too的药物,尤其是在美国上市的药物,无一例外,都宣称其在临床上有这或那比现有一线药物有优势,但不一定体现在药效上。所以,没有特点me-too药物不是很容易上市的。实际上,有很多药物没有上市,是因为没有特点,也就没有了上市的理由。这个,你看看pharmaprojects,就会发现,正是这个是药物中止开发的原因。所以,我的意见是,要密切注意自己药物在某方面是否有特点。尽管me- too能够在药效上能够更有把握与原型药物一致。(xiaogk,)

  很赞同您关于me too就是me better的问题,因为感觉上,大家有对me too 有妖魔化的倾向,不如新结构类型的全新化合物更有魅力。其实国外很多大药厂除了有自己的源头创新的project,也有me better的项目,比如statin类,现在有数个statin年销售额都是十亿美元以上,pfizer的lipitor也不是该类的第一个化合物,但确实目前疗效和安全性较好,销售额最高的一个化合物。

  几乎每个市场巨大的药物都有几个me better的药物如狼在侧,虎视眈眈,而且往往后者因为在药效/药代动力学上的优势,甚至比第一个药还要赚钱,但研发成本却低了许多。

  me better其实是围绕原NCE结构基础上进行的二次创新,虽然有结构上仿的特点,但更有创造其自身独特优势的地方,否则也就正如xiaogk所说,没有特点的药物是很难上市的。(songyunlong,)

  这个观点是老生长谈了,估计不是在科研的第一线。事实上要做ME-TOO或ME-BETTER不是象你想象的那么容易的,而其中关键的还是专利。现在如果一个新药出来,专利至少1-2百页,权利要求几乎想把地球都概括进去,这个时候你要做ME-BETTER首先是要分析对方的专利,找到突破口,然后再下手去做,否则就算做出来ME-BETTER也是在别人的专利覆盖范围内,没有任何意义。在国内,懂专利,又懂药理和药物化学的是很少的,,所以真正能做出ME-BETTER的不多。(jdyuan,)

  这个idea并不新,诚如你所说。但我觉得确实应该成为将来10年的主流,毕竟抢仿的品种越来越少了,而且给研发单位带来的利润越来越微薄。国家是 1993年专利法开始保护化合物专利,至今已经13年了,国外公司在1993年前在国内申请在近几年上市的药物能仿的也都仿得差不多了。

  做me-better的药物,专利问题是一个很重要的问题。但是凡是也不是绝对的,比如我上面举的Bayer的Levitra的例子,结构改变并不是很大,不也一样突破专利而且活性提高了吗?

  国内是不是根本就没有一个效果比较好市场比较大的me better的药啊?我只听说过一个农药是氯氰菊酯,国内做了溴氰菊酯,结果发现效果还优些,正好不在专利保护范围。这个故事也够滑稽的,做氯氰菊酯的公司申请专利时居然没把所有卤素都包括进来,呵呵!

  国内恒瑞有个Cox-2抑制剂,是医科院药物研制的,应该也归为me too吧,当年听郭老师做报告时讲过。不知现在上市了没有?问题是Cox-2抑制剂的现状,SFDA会审批吗?(songyunlong,)

  大家在这里谈论me-too, me-better都是相对于me-first 而言。应该说现在市场上很多重磅炸弹型的me-too药物并不是以me-too为出发点的,只是在争夺me-first 的过程中时间上落败了品种。但正因为他们没有抢先进入1,2 期临床,使得他们能够有时间弥补me-first 品种的不足,疗效上的,代谢上的,毒副反应上的等等,而只有靠这些才能拉近并超过me-first 药物抢先进入市场所占据的优势。这些me-too品种由于他们和me-first 占在同样的起跑线上,所以可能会有较大的结构差异,甚至属于完全不同的结构类型。这些和瞄准上市药物或临床3期化合物进行简单的功能团代换,空间结构模拟 而得到的me-too药物是不同的,因而在专利战略上争夺化合物空间(我自己起的名字,表明用一种通式结构涵盖尽可能多的衍生物)时有自己有利的位置。

  实际上在争夺me-first 的过程中,光靠运气是不够的,经济实力占有至关重要的位置。举个实际的例子,我们这里研究的一种酶抑制剂,由于靶点是我们最早确立并验证的,因而有条件推 出了第一批有关该靶点的专利,但作为一个中小型规模的公司,项目组十几个人,七八条枪,在3,4 年之后我们已经没有任何优势可言。前十几位的跨国医药集团都设立了类似的项目组,而且规模比我们大得多,光是药物化学人员就有4,5十人。现在专利的增长 速度全球每年十几个,所有的研究人员只能在专利的缝隙间游走。 没有幸运之神的垂青,我们将很难争夺me-first的位置,能做到me-better就不错了。

  从专利申请的角度,律师们越来越精明。他们恨不得推出一种XYZ 的通式,X代表任何的环,Y代表任何可能的连接方式,Z代表任何链或环。在事例说明中,结构和生物数据的对应越来越模糊,不能给任何人留下用我的数据构建QSAR的线索。

  我感觉国内的工业标准的原创药研发体系还没有规模,或者是研究机构大学的导师带几个学生,或者是医药公司拿出一两个项目组作试探性开发。外包服务性 公司可能在作大规模新化合物合成,但只是产权的归属很成问题。 除非搞一片自留地。另外我们国内和跨国公司竞争化合物空间时的一个致命缺陷就是,跨国公司 在几十年的研发过程中积累了数百万的独特的新化合物库,一旦一个新的有效靶点确定,他们往往可以在几个月内筛选数万, 几十万化合物,在申请第一批专利的 同时快速进入优选化阶段。 他们还可以把优选化外包到中国,使我们自己和自己竞争。

  至于为什么药厂宁愿冒巨大风险去抢仿,而不愿研发me-too药的原因很简单。me-too比抢仿的风险更加不可控制,抢仿是政策和专利的风险,这 在很多投资人看来是可以规避的;而me-too的技术风险却完全不可预知,无法控制。 其实me-too药物的初期投资并不大,尤其在国内单个新化合物的 成本会大大低于西方。对于3维结构已知的靶向, 有经验的药物化学家能把Hit几率降到百分之一, 如果单个化合物成本在几百元, 这样不过几万元就可以 发现一个Hit,当然这是在筛选体系已经建立的基础上。这也是国内原创药研究的另一个弱点,我们的国家筛选中心规模上效率上还无法和跨国集团的筛选机构相 比。(creativepharm,)

  赞同专利是国内研发困境的主要因素的观点。我所在企业的几个项目下马也是因为专利问题,尽管也就比别人晚一点点,但这一点点可是绝对致命的。几个有合作意向的项目也有专利方面的限制因素,某些专门的机构专门研究外国公司的专利漏洞,好不容易发现一个,美滋滋跑来合作,最后被我们药理与制剂的人员否定了。漏洞?不好找的,国外那些家伙比猴都精。(沉默的羔羊2000,)

  “应该说现在市场上很多重磅炸弹型的me-too药物并不是以me-too为出发点的,只是在争夺me-first 的过程中时间上落败了品种。”

  确实如此,比如在某一结构类型的抑制剂已经显示了良好的苗头时,虽然此时尚没有上市,可能最多在临床II期,但基于该靶点可能带来巨大利益的考量,很多公司都会设置一些exploratory的项目组,保证能及时跟踪甚至领先这个方向。美国现在很多小公司都在做hsp90的抑制剂,可能也有同样的考虑。

  关于您所说的“实际上在争夺me-first 的过程中,光靠运气是不够的,经济实力占有至关重要的位置。举个实际的例子,我们这里研究的一种酶抑制剂,由于靶点是我们最早确立并验证的,因而有条件推出了第一批有关该靶点的专利,但作为一个中小型规模的公司,项目组十几个人,七八条枪,在3,4 年之后我们已经没有任何优势可言。”

  我承认大公司有经济实力方面的优势,但你们公司采取的策略可能并不一定合适。我想,对于"靶点是我们最早确立并验证的"这样的情况,应该对自己有信心,过早推出专利可能不是很明智的做法。我想,如果对这一领域的情况有深入了解,相信别人不会很快做出同样或类似的发明的情况下,不应过早推出尚不成熟的专利来,而且最好借助于专利从申请到公布的时间差,这样能在别人刚看到你们公司公布的专利时,你们已经可以推出第二份专利或第三份专利,一直保持领先别人的优势。可能你们公司就是这么做的。别的公司可能会利用这个靶点,迅速发展别的类型的化合物,你们公司至少可以在自己深入开发的化合物的类型上一直保持优势。(songyunlong,)

  应该看到药物开发人员一方面作为商业机构的雇员要为股东利益负责,另一方面作为科学有自己的使命感和为人类健康谋福利的责任。一些重大疾病的关键靶点的发现确立和验证,有可能成为成为拯救千百万人生命的基石。这就是为什么一个新的药效靶点确定后会很快的成为公众知识, 一些关键靶点的发现很可能导致发现人获得科学界最高的奖项,如H2受体的发现。科学家和投资人在这方面要找到一个平衡点,什么样的知识应该专利保护,什么样的知识应该尽快发表。如果为了投资人的私利而隐藏或推迟应该让大众知道的知识是不道德的。我认识的一个在一家跨国集团主持药物开发项目的科学家,因为和雇主无法调和这一矛盾而忿然辞职,现在去了牛津的结构基因组研究项目,从事完全非营利的蛋白靶点的结构分析,他们的研究结果可以不受任何限制的发表,使整个医药行业都会受益。另外像蛋白质数据库,NIH的roadmap计划,CRI的抗肿瘤化合物普筛计划都是医药行业可利用的资源。这些计划设立的目的也正是为避免新药开发的知识垄断在逐金的跨国集团手中。我想中国用纳税人的钱建立的国家新药筛选中心也是这个目的。

  在国内从事me-too开发应充分利用这些公众知识, 而不仅只限于在专利的缝隙间寻找。另外me-too么?是一个非常重要的问题,或者说什么时候me-too?一个能成为重磅炸弹的药物在上市时已经有多少相同靶点的化合物专利,不知有没有人做过统计?做CADD的都知道,在3,5个专利的基础上,模拟出空间,电性分布近似的新化合物,并具备合适的DMPK性质,并不是一件难事,即使靶点3维结构是未知的。但想象如果已经拥有50个或更多的专利在一个领域,你如果想跳出专利之外,就不会那么游刃有余了吧?当然从另一个方面考虑,metoo的时间和你的风险性密切相关。这就是为什么工业化的 metoo 机构一定要有适当的pipeline portfolio分担风险。(creativepharm,)

  国内药物筛选平台国家级的有北京和上海两个新药筛选中心,北京的在医科院药物所,上海的和上海药物所也有密切关系,在浦东张江。虽然有国家级的筛选 中心,但大家一般好像不太愿意送他们那里去测活性,可能与他们的要求比较苛刻有关。如果你要送化合物测指定模型的活性,好像要付费,并不便宜,否则,知识 产权共享。其次,如果筛选中心发现了在其它模型上有活性,那此时筛选中心在知识产权上拿大头。具体细节大家可以到他们网站上去看,如果能像美国那样政府出 钱,免费测试活性,可能对大家更有意义。

  国内新药筛选中心的效率可能不是问题,已经有一些高通量筛选的模型,最大的问题是,化合物样品数量少,他们往往处于无米下锅的问题。

  其次,很多医药研发单位比如一些高校和上海医工院等,都有一些可以提供药效测试的实验室,这些单位有的是由一些新药审评委员主持,当然在这些地方做 的数据可能在药审过程中会比较容易通过。一方面他们做的比较多,其次,药审委员的声誉也在,其它评委可能也要顾虑一点吧,圈内人一般不愿意相互拆台的。当 然这些都是涉及新药临床前实验的部分,这个问题好像并不是很大。

  但对于一些新发现的靶点,希望能从分子水平上研究,那么两个新药筛选中心已经有一些比较成熟的模型,大家感兴趣可以到他们的网站上去看。张江那边也 有一些小的生物医药公司自己建立了一些活性测试分子筛选的平台,可以提供技术服务,他们自己也做一些筛选的工作。但这些公司的这种研究,数据可信度如何, 不大清楚。生物活性数据本来就是很难完全重复,国内的诚信的问题也一直没有解决。(songyunlong,)

  大家谈到专利问题,都认为国外专利保护范围太大,不好绕过。不妨试试通过检索和对比相关专利,找出对方过度保护的证据,作为今后无效该专利的证据。因为专利只能保护该发明具有新颖性的部分,如果在权利要求中过度扩大保护范围,而我们发现其中的某一点在其他专利中已被保护,则可作为证据诉该专利无效。当然,诉诸法律是下策,可以先将证据发给该公司,商量私了,以获得该药物的生产许可权作为交换,放弃法律诉讼。要知道,你把该专利无效掉后,其他任何厂商都可以无偿享用该专利,你辛辛苦苦打赢的官司,被其他人享用,对那些财大气粗的主,还有可能将你拱出该市场。要牢记,打官司的目的是获得利益。 (sunyanling,)

  做为一个药事管理学老师,对于国内新药的研发在讲课的过程中有一点涉及。纵观国际大的制药公司的发展历史,我们会发现一个现象:创新和市场开发结合的好与坏关系企业的命运,比如辉瑞在开发青霉素深罐发酵技术实现大规模批量生产方面,首先是因为其前瞻性的关注了弗莱明的发现,并且由于二战时战场上对于青霉素的需求很大,二者的结合才造就了辉瑞后来一系列抗生素的创新。

  再比如印度制药企业是做me-better比较好的企业,但是他们重点把开拓国际市场和新药的仿制和创制相结合,他们一般通过收购国外通用名药企业或与国外研发机构合作,首先抓住国际市场,然后创制现在专利期内较好的药品,并且能够利用各种***关系游说国会议员并能够利用法律证明他们并不侵权。现在欧美医生每天开的通用名药都有印度某些制药企业(南新等)的药品。

  所以不管是从老的超级药企,还是从新兴的印度药企来看,创新和市场的结合非常重要,现在国内只所以一直没有高品质的新药,原因就在于中国的药企一直以来都在中国这块市场上窝里斗,虽然表面看中国市场对量的需求很大,但是质的需求是很难和欧美相比的,这样长期下去的结果只能是中国的制药技术永远处于低级水平。

  总之,我认为要想做好me-better,首先要解决市场的问题,不然市场不同,这个better的含义就要打折扣了,到底是中国市场的better,还是欧美市场的better,这个首先要界定好。 (zuogy2004,)

  me too实际上是一种对药物研发的伤害,尽管中国多年擅长于此,这种所谓的“模式” 实际上偏离了药物研发的真真过程,多年这种“模式”的运转已经伤害到中国药物研发的基本层面(本质动力):市场驱动力和评审制度。市场(主要是医院)不能区分新药或者好药与老药或差药(医生回扣造成),临床数据不可信,泛滥的“99%有效率、90%治愈率”,造成真真新药无法用科学数据告诉医生新药好在那里、如何用药。中国的评审制度是一种在对别人(国外)结果重复的数据真实性鉴别和认可的过程,基本出发点是由于国内造假泛滥,难以区分假与创新,所以创新(真真药物研发)要经历更多的负担。这与FDA有本质区别:FDA has assumed your data is true, just focus on the scientifical aspect analysis。所以在国内做创新(真真药物研发)实际上SFDA给与的指导(我指科学层面的问题)要远远小于FDA,这些问题可以减少临床和制造风险。我个人对中国药物评审制度非常CONFUSED,一方面,我们可以批组分、靶向不清楚的中药,另一方面,对于创新药物的审批却胆战兢兢。

  me BETTER无疑是中国可以走而且能够走好的一条路,如果中国的市场能够规范、药物评审制度能够合理的话,一个US 不能取代的优势:我们有大量的临床资源。

  me BETTER实际上应该回归到药物研发的本来面貌:SCIENCE—TECHNOLOGY。前面有帖子提到EGF INHIBITOR衍生物,修饰取代基,这实际上是me too的思路。作为抗肿瘤靶向有TGF、VEGF、EGF、VEGFR、VEGFR等等,你如何建立一种模型去分析各种靶向的有略?即使一种靶向,如何建立你的activity assay, cell-base activity assay,以及与临床相关的PD MARKER,不是仅仅集中在how to make it.美国人并不傻,花那么多钱、时间、PHD去研发一个药,相当多的时间在做前面部分的工作,而不仅仅是中国人所关心的如何造出一个药。我的观点是:多做一些有深度的工作,基于次深度的BETTER,结合中国的临床资源(如果临床数据真实的话),中国新药研发不会比IT在世界的地位低。(bullbull,)

  单纯通过修改一两个氨基酸?看你基于什么, Amgen 改变EPO几个氨基酸,增加了糖基化位点,显著提高了PK,增加了体内稳定性,自然这是一种有意义的改变。有公司突变了TNF上百个氨基酸,发现几个位点的改变可以使突变的TNF结合体内野生型TNF而切阻止(突变与野生)聚合体与受体结合,这就是ENBREL的竞争药品,这种改变完全不同于TNF作用本身。所以,改变的意义和结果是重要的,基本点是你的基础知识非常强,才能形成有意义的改变,不管是一两个,还是几十个。专利的本质是你的测量你有多聪明,简单的无意义的改变一两个氨基酸,只是显示愚蠢。如果你有有意义的改变(如活性、PK、稳定性、毒性),即使在某个专利范围之内,just go ahead and hold it, someone would beg you to buy out。

  BTW 我非常喜欢大家来讨论技术层面的东西,这是新药研发的内容,然而,国内可能市场、管理、制度等方面的现实不允许大家关心这些,一个事实是参与这种讨论的弟兄们的市场价值是否比拿着“祖传秘方”的人高,如果一个市场“祖传秘方” more popular than scientist or PhD, why not do “祖传秘方” ? show your smart--do “祖传秘方” 。

  参与这种讨论,因为希望关注真真技术的人会越来越多。同时,也希望大家关注这个市场(医院),关注评价和管理体系,因为这是大家的未来,也是你个人的前途,如果你希望做真真的新药,你不是“祖传秘方”持有者的话。说出来市场(医院、评价和管理体系的问题,大声呼吁,因为说的是正确的,因为你的利益、老百姓的利益、国家利益都在里面。(bullbull,)


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