精品文章：如何判断晶型符合要求？

上一篇 / 下一篇 2010-12-07 15:47:50

遇到一个问题，是几张药品结晶的图片，如何判断他们符合要求呢？在每张照片上，标出了评定结果，但是我想知道：1、判断标准是什么？（因为从肉眼观察结果，差距很小）2、对产品晶型进行判断，对照片有什么要求？或者说制备样品方法有特定要求吗？3、工业生产中，如何控制工艺，形成我们需要的晶型？

DSC ,XRD,都可用来确定不同晶型，热台显微镜还可观察不同晶型的转变。药物多晶现象，在合成属于难题！

　　不同晶型的药物由于具有不同的晶格能，而存在不同的溶解性，从而导致不同的生理特性。最重要的是不同晶型之间会发生转变。很多上市被召回的药物就是因为存在多晶现象，往往有药理作用的晶型通常不是能量稳态的，而相对惰性的晶型也不具备药理作用。在长期储存过程中，发生晶型转变导致药理作用下降。

　　通常我们有不同的手段，将多晶(polymorphic)药物无定型化(amorphous),提高溶解性，而且无定型化的药物不存在多晶的问题!(gene_216，)

　　问题还依旧存在啊?现在重点求助第一个问题，判断标准是什么?(因为从肉眼观察结果，差距很小)，从这几张照片上，怎么就可以判断那个晶型符合要求，易于溶解呢?有规律吗?即使是某些经验也是可以的。(zhulikou431，)

　　你用肉眼看到的是晶癖,，不是晶型。肉眼根本不可能区分晶型，必须依靠一些分析仪器。XRPD是最好的检测多晶型的方法。(痒痒痒，丁香园准中级站友)

　　对药物多晶型一窍不通，听搞合成的朋友谈到一点。我朋友合成的原料出口到美国，客户对晶型有特殊要求。因此他以不同的有机溶剂、结晶温度、速度等做了许多样品，全部交给老外。这些样品理化指标几乎相同，只是结晶条件不同。

　　假设老外认可F号样品，则以后就按F号样品的结晶条件进行生产，不管为什么这样做。后来老外提供了这种晶型的红外图谱，其他晶型的红外图谱与标准晶型相比，有明显差别。以后每批产品都做红外，图谱一致就说明晶型符合国外客户要求，生产因此变得容易控制。

　　小经验：药物多晶型是比较复杂的，涉及到合成、制剂、分析、药理、临床等各方面，超出了我们的研究水平，不如将难题交给外国客户，客户需要什么晶型，我们就生产什么晶型。在生产实践过程中，找到某种检测方法或控制手段，从而保证产品符合客户需求，那就更完美了。

　　另：不同晶型的原料，按常规方法压成片剂，F号样品的溶出度并不是最高的。不知道老外为何要这种晶型。 (genggenghon，)

　　(crystal habit )：指特定晶体品种在常规外界条件下在自发生长进程中在晶体外形上表现出来的一种结晶习性或惯态。晶癖主要与晶体的晶格周期与晶体对称性相关，亦与晶体内原子的特殊排列相关，如石英单晶有强烈倾向生成由六方双锥与六方柱两种形状晶面组成的矩形，易长成棒状或针状的晶体预示着棒的方向晶体将有较短的周期，而对于片状的晶体，往往片的法线方向会有较长的晶体周期，食盐或天然盐湖中的NaCl的晶癖是立方体，但水溶液加入尿素杂质可使食盐生长出正八面体的外形。这表明杂质或介质等可对晶癖施加影响。理解：按照这个解释，棒状、片状和块状结晶都是晶癖，不是晶型。

　　多晶型现象polymorphism：一种物质能以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象。又称同质多象或同质异象。1798年M.H.克拉普罗特发现方解石和文石的组成都是碳酸钙，方解石属于三方晶系，是在较低温度下形成的，文石属于正交晶系，是在较高温度下形成的。1912 年 M.von劳厄发现X射线衍射后，就可以从晶体结构的角度认识多晶型现象。组成相同、晶体构型不同的物质叫作多晶型体，它们可通过相变而彼此转变。单晶硅和多晶硅都是由元素硅形成的，但它们不是多晶型体，因为它们的晶体构型相同，只是晶体尺寸不同。

　　各种多晶型体具有不同的物理、化学性质，如熔点、硬度、稳定性、溶解速率等的差异。金刚石和石墨的化学成分都是碳，前者属立方晶系，硬度大、透明、不导电，后者属六方晶系，硬度小、不透明、可导电。又如在甾醇类、磺胺类和巴比妥类药物中，由于多晶型体的不同，药效的差别就很大。构型不同的多晶型体称为构型多晶型体，构象不同的多晶型体称为构象多晶型体。多晶型体可能具有不同的颜色，称为颜色多晶型现象，例如，有机颜料酞菁铜的多晶型体有8种(α型、 β型、γ型、……)。它们的色光是不同的。

　　化学组成相同的物质，在不同的物理化学条件下，能结晶成两种或多种不同结构的晶体的现象。也称多晶型或同质异象，旧称多形性。同质多象只限于结晶物质的范畴，不包括非晶质和液体、气体中的异构现象。

　　同质多象变体指化学成分相同而晶体结构不同的晶体。同种物质的每一种变体都是一个独立的相，在矿物学中就是独立的矿物种，可赋予不同的名称，如 Al2SiO5的3种变体分别称为红柱石、蓝晶石和夕线石;也可在同一名称或化学式的基础上加希腊字母前缀或罗马数字后缀来加以区别，如 -石英和β -石英，冰Ⅰ、冰Ⅱ……， -ZnS和β -ZnS。一种物质的各个变体，按其数目的不同而可称为同质二象、同质三象等，或一般地泛称为同质多象。已知变体数目最多的物质是SiO2，达12种。

　　同种物质的不同变体的化学组成虽然相同，但晶体结构不同，因而它们的晶形和物理性质，有时还有化学性质，也不相同。碳的两种同质多象变体──金刚石和石墨的上述差异，是最明显的一个实例。

　　如果我们在工艺开发的早期阶段，就可以和临床需要结合，和制剂工艺结合，有目的的控制结晶工艺，那么我们产品开发工作更加有效。当然，限于目前条件，很多企业还是等商业客户确定特定条件，再开始二次研发工作。

　　粉末X-衍射(XRPD)是很好的方法，是的。但是如果目前没有这种手段，仅仅靠几张照片，是否观察晶僻也是可以获得些许信息呢?(zhulikou431，)

　　我觉得看眼睛判断晶型是不可能的，晶僻与晶型之间好象没有必然的联系。同一种晶型可以有不同的晶僻。多晶型是药物分子排列的多样性结果，分子排列的秩序是用肉眼不能所及的。

　　除了XRPD，IR，DSC，RAMAN， SS-NMR都是常用的方法。如果你想区分多晶型与无定型，最简单的方法是POLARIZED MICROSCOPY。比上面几种容易的多。

　　在说点多余的，在国外工业界里现在流行一个叫PAT的东西，就是Process Analytical Technology。简单的说就是从合成后的结晶开始到最后制剂成品完成，在线监控药物的晶型状况。特别是固体制剂过程中研磨，搅拌，制粒，压片过程中发生的晶型转变都可以监控。基本上用的设备就是IR和RAMAN的探针设备。不知道国内现在有没有企业搞这个东西。(痒痒痒，)

　　PAT还是了解一些的。我估计说得IR/RAMAN，指得是下面这东西。国内据说有1-2个实验室在探索，工业界好像还在观望。