简单说一下中药新药的开发思路

上一篇 / 下一篇  2010-11-22 14:26:27 / 个人分类:新药研发

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简单说一下中药新药开发思路——仅以外用传统复方制剂来谈

   首先从法律上说,国家不接受“个人”作为新药的注册申请人,申请人必须是有资质的机构,比如药厂、研究所等,要求是“具有完全民事责任”能力的法人。

而从药物研发的投资、风险方面考虑,新药投资大,情况复杂,需要系统的研发思路,必须专业人员才能胜任。

现在我们设想一下最简单的情况,你的药是“传统中药复方制剂”——即假设该药为传统工艺制备,不含毒性药材且所有药味都是法定药材,这种情况下,是可以免药理毒理的,临床也仅需做100对;但是,也还是要投入不少的,大概分析一下(其实这种“传统中药复方制剂”很难被批准,开发也有困难,这只是假设,关于 “传统中药复方制剂”即新药6.1的问题,最后再谈):

药学部分:
① 工艺,因为是外用,而且为了保证是“传统工艺”,势必不能采用新型的透皮给药剂型,只能用些古老剂型(酊剂、油膏什么的),但是这些工艺粗陋的剂型有可能卫生学方面不好控制,这是个麻烦的问题;此外,工艺的合理性先不谈,药物的提取过程需要制定中控指标(假设有提取过程的话),做正交\均匀试验确定最佳工艺。难是不见得多难,就是很麻烦。当然有些传统工艺很简单,直接全粉入药,那就不存在正交的问题了。

② 质量研究,这是和工艺齐头并进的。如果药味比较多的话,鉴别试验就够喝上一壶的了(每个药味都要做鉴别研究);更要命的是含量测定,原则上君药、贵重药要做含量测定(假定没有毒性药),遇到正好这些药材成分很难含测(比如末端吸收的、挥发油成分的)或者相互干扰,甚至根本就测不到,那就惨了,你要想尽办法把这个问题给说圆了。万一药检所没有对照品卖那就更恭喜了,需要自己制备对照品。
而且今年的新药典颁布以后还有新花样了,要做微生物限度的方法学验证,麻烦啊麻烦。
此外呢,农药残留也是有可能要做的。

③ 稳定性,这个倒是相对简单,不需多谈,就是制定有效期这点上需要着重考虑,还有差点忘了,做稳定性时要考虑研究包装容器——直接接触药品的包装容器不能随便选的,要提供试验证据,也是件有点烦的事情。

药理毒理部分: 
根据上面的假设,药效学和毒理已经免掉了,你省老鼻子钱了。但是既然是局部用药,那么刺激性过敏性什么的还是要做的——花不了太多钱,也就是拿几只小动物剃了毛光光的涂上你的药遭罪罢了。

临床部分:
按上述假设,你只需要做100对,也就是240例病人(包含20%脱落率,也就是做到一半病人跑了什么的这类情况)。这些病人,一半用你的药治,一半用临床上的金牌药治作为对比。这就存在一个风险问题,万一你的药效果不如临床现用的金牌药,就比较麻烦了;而且万一受试者出现点头昏脑热什么的,还有可能被索赔。平常和医生们的沟通也要有专门的临床监查员负责,是要花钱的。

此外,还有一些关于专利的情况:


按中国的规律,如果你的药确实疗效好,则可能会有很多厂家眼红,打主意仿制。虽然你说是有专利,但是:


① 专利是个技巧性很高的活儿,因此不是超级牛人写的专利,往往会有很多破绽。一不小心就被人把专利给破了或者规避了。比如人家从古今中外的哪本书里找到了一篇和你处方一样的记载,那么你的专利就完蛋了。
② 专利不一定可靠。所以,在申请时怎样去最大化的保护自己就是个问题。比如如何保密自己的处方量,有没有可能进入中药保密品种等等······
③ 再有一点,已经申请了专利,那么中药保护原则上就不批了。
④ 专利的再一个问题是时效性,过一年少一年,如果迟迟无法申请到国药准字,白白交越来越贵的年费。虽然发明专利是20年,但是是从申请之日起算的,到批下来时也就只剩下17-18年,而申报前的研究要花半年到一年吧,申请临床批件的程序要花9个月甚至更长,临床做一年也是有可能的,做完临床后批生产还得要申请生产,又是至少9个月,这一下,又是小3年过去了吧,专利还剩14-15年,这还是一切顺利的情况,一不小心,岁月蹉跎很快的,不要等药批下来,专利只有小几年了。
⑤ 既然大家都知道专利,尤其是非专业高手写的专利不太靠得住,就把着眼点放在了监测期上,监测期,官方说是为了老百姓的健康,进一步监测“安全性”,期间不允许其他人申报;但是,现在已经变成了变相的保护期了——这政策本来挺好,问题的关键在于这个药如果是“传统中药复方制剂”,很遗憾,是没有监测期的。是不是很郁闷?如果想要监测期,那好,将工艺改良一下,做一些非传统(现代)的工艺就行。但是这样一来的话,药理毒理就免不了了,而且临床还要做Ⅲ期(300例),钱就多花了很多,而且“传统中药复方制剂”的其他“福利”(比如工艺研究要求比较低)就都享受不到了。

关于中药新药6.1即“传统中药复方制剂”的问题:

事实上,现在总共也没有批几个6.1类中药新药,——这个可能性非常的小,因为存在很多问题。除了上面说了没有监测期保护外,首先一点,传统制剂技术落后,卫生学(无菌)方面没有保障,而且药物的稳定性也不怎么好。从咱们CDE透出来的意思看,以后中药稳定性的要求会进一步提高。而且,对于有些情况,传统制剂的质量标准很不好做,这也是烦恼的事情。

而如果是6.1以外的中药复方制剂,如上所述,需要做药理毒理,临床也要做Ⅲ期。这钱就花得多了去了。


药效学看情况吧,估计你这个适应症得1万左右吧,幸亏,只要不是6.3“现代中药复方制剂”,可以不做一般药理学,倒是省了好几万。
急毒么,倒是花不了多少钱,几千而已。而假设长毒用两种动物做,在GLP实验室花它个25万是免不了的,就算投机取巧,说是小鼠做出来没有毒性,不用犬做了,那也要花个7-8万。


关于透皮或外用制剂如何做急毒,目前还没有个具体的说法,大家自己琢磨着办吧,反正是不可能做出半数致死量的。不过据说CDE已经组织一群专家在拟此方面的指导原则了,大家拭目以待吧。
其他的生殖毒致突变致癌什么的,都是可以想方设法免的,就不讨论了。
再说临床Ⅲ期,自打要求自2005年3月1日起,临床试验必须在基地做以后,临床基地的费用又有增长——牛气了;估计即便这个外用药比较简单,花不了百万,大几十万也是免不了的。

所以,不觉得开发个中药复方是件容易的事情,烦恼多多,而且需要有经验,有思路;最重要的,有钱。

——敬请各位抛玉拍砖。




即使开发出来也不一定就卖得好,其实前几年老3类出了不少,地标升国标又混进来不少,很多是独家的,但销售好的就几个,都有原因的,不一一列表,但一个新药,没有炒作,没有学术推广,即使开发出来,按现在的成本能不能赚回来还很难说。

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那中药的前途何在?

先是有人主张成分分离,把老祖宗的医案当成候选药的数据库用,搞活性成分药理跟踪。这样做,通常只能研究单味药的成分,最后分离得到单体或者是有效部位,再做点指纹图谱什么的。——据说这就是“中药现代化”,不过遭到了很多中医老头子的强烈反对,认为这样割裂了中药的整体性,是机械的中药西药化,已然剥离了中药的精髓。

后来,尤其是这两年,就不怎么有人提“中药现代化”了,因为说是在的,分出单体来,和化药也就没啥区别了,再称其为“中药”,有些自欺欺人。

而且,就目前已经上市的中药来看,似乎效果都不怎么样。这些年中药已经被西药打压得很惨,但凡是西药有金牌药存在的领域,中药统统没有发言权;但是搞中药的仍然嘴硬,说是我们在治疗慢性病方面效果比化药好,或者说我们中药长期服用无毒无害,不像化药毒副作用大。——这也是经不起考驳的。

事实上,慢性病,主要就是糖尿病、心血管病。而现在市场上认为效果还不错的这类中药,比如消渴丸和珍菊降压片,里面含了什么药大家都清楚,到底是中药在起作用还是化药在显效各人心知肚明。事实上,市场上很多所谓纯中药的降糖药,我们私下悄悄试试打个液相,检测一下格列苯脲、格列奇特或盐酸二甲双胍,可能会有惊奇的发现。

已经上市的治疗慢性病的中药,往往也经不起仔细推敲,那么是不是中药真的不行了呢?——这个结论可不能随便下,不然会得罪很多人。毕竟,拥护中药的人不少,而且,很多人都有亲身的体验,有些民间偏方确实“奇效”。所以,我们似乎还有希望,而这个希望,似乎就寄托在这些民间偏方验方上了。

但是,开发一个新复方,又何其难也,我说了一堆研发上的问题,mthzy坛友又谈了下市场推广的难度。然则,中药之路,何去何从呢?


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