渗透泵控释片的前景

上一篇 / 下一篇  2011-03-14 10:59:46 / 个人分类:新药研发

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  ALZA公司是渗透泵剂型的先驱,90%左右专利为其所有,现被强生公司收购成为其子公司。渗透泵中最著名产品之一硝苯地平控释片便由其研制并由辉瑞公司于美国上市,procardia_xl,由拜而公司于欧洲上市,Adalat。procardia_xl曾给辉瑞带来巨额利润,目前已不在其主打产品行列,现在国内市售品为拜而公司产品,拜新同。其它采用渗透泵技术的药物在此不再列举,可登陆ALZA公司网站www.alza.com看一下。硝苯地平控释片为双层片,这类渗透泵存在工艺复杂成本高的问题,初级渗透泵工艺简单,但ALZA公司开发的第一个初级渗透泵吲哚美辛就因为局部刺激性被召回。我希望有渗透泵经验的人分析一下渗透泵剂型前景,或交流一下研究经验。

  目前国内骨架控制为机理的缓释剂型研究的比较多,也相对成熟,有很多品种已经投入到了生产中去。但是国内对于具有良好体内外相关性并遵循零级释药动力学特征的口服控释制剂的研发工作则相对较少,各类研究工作均处于起步,且多为实验室内的小规模研究,能够真正实现产业化的控释制剂品种屈指可数。在国外,大多数控释制剂已经脱离初步研究阶段而形成了高度产业化规模,渗透泵控释制剂很具代表性,具有恒速释药,释药速度不受胃肠蠕动、pH、胃排空时间等因素影响的优点。但是觉得真正成熟起来还需要走很长的路,很多辅料的应用方面,以及相关理论的系统性都需要进一步完善。

  虽然渗透泵存在很多优点,而且目前国内已研制出激光打孔机,为渗透泵工业化生产提供了一定的条件,但是它的缺点也不容忽视,就是由于渗透泵在体内的不稳定性,主要是由于其释药孔在体内容易堵塞。而且从体内实验发现,双层渗透泵在体内的稳定性要远远好于单层。最后,渗透泵另一个缺点就是就是它的时滞,这在国内外来说都是一个问题!当然你也可以利用这个时滞,将其设计成脉冲制剂!

  其实并不是所有的药物都适合作成渗透泵片的,如有特定部位吸收的药物,一般不易作成此种剂型.当然这也是缓控释制剂共同的特点.对于难溶性药物来说,一般作成双层片较好,在体内的释放特别好,能够达到0级释放,甚至r值能达到2个9。正象之前说的那样受体内因素影响小,但最近国内已经有人将难溶性药物作成单层的了,如在其中加入表面活性,或加入一些高分子材料,使药物能以混悬液的形式从小孔中释放出来。对于一些溶解度受ph影响的药物,有的人向片芯中加入加入一定的酸碱性物质来改变片芯中药物的溶解的微环境,以保证药物的溶出,但溶出之后药体内环境的ph值改变必将影响药物的溶解度,所以吸收必将受到影响。对于易溶解的药物来说,虽然体外实验往往会得到很好的实验结果,但到体内后其结果真的是不可预料。最后就是包衣的问题,使用了大量的有机溶剂,所以这在生产中会有很大的隐患。虽然现在已有水分散体,但是不得不面对的就是他的低的挥发性,也使其应用受到很大的限制。所以这些都是渗透泵面临的问题!

  国外的渗透泵很早前就有上市的了,而且市场作的也不错,而国内之所以不行主要是设备上的原因,对于制剂,原理上其实很透明。首先是包衣,对于渗透泵而言,包衣膜十分重要,非常重要,相当重要,均匀是必须的要求,也是制成好的渗透泵的前提,可面对包衣液中使用的 大量的有机溶剂,普通的包衣设备真是望尔却步,实验室还好说,在大生产时难度就很大;其次是打孔 。释药孔对渗透泵太重要了,大了小了都不好,国内就很缺少这样的设备能够快速、均匀的打孔机。不过国内的敷料也是问题,那同样的敷料换个批号就不一样了,就不能重现性好点吗?我还是觉得渗透泵制剂是个很有前途的制剂,问题是有的,但可以慢慢解决。就像是释药孔德问题,现在不是有在包衣膜中直接加入致孔剂的方法吗?这就可以避免堵释药孔的现象。体内外相关性来说,没有什么制剂的相关性多么好,渗透泵能做到0.95以上与其他制剂就不错了。现在的渗透泵多丰富阿,单层的、多层的、单孔德、多孔的、直接的、助推的,将来会有很好的 前途的。不过效果较好的确实是双层片,虽然有点时滞,但相关性及重现性要比初级渗透泵要好得多。

  1. pdh_ren指的是微孔型渗透泵(MPOP),是在包衣膜内加入致孔剂以改善膜的通透性,药物溶液通过致孔剂形成的海绵状膜上的微孔释放出来,膜在结构和性能上同初级渗透泵差别是显著的。但微孔型渗透泵释药方式同样符合渗透压动力原理。微孔渗透泵与扩散型膜控制剂区别如下:前者微孔总面积之和与激光打孔面积相当,不足以产生显著的扩散;前者膜材为半透膜,透水性好,药物以微孔为释放路径,水以膜为转运路径,这成为以渗透压为释放动力的基础。

  2.关于水分的通透机制有较多文献认为CA膜上有微观孔道,特别是水溶性增塑剂可以改善透水速率,其原因用水溶性增塑剂在溶出介质中释放而留下多孔结构来解释似乎是合理的,但Binschaedler, C.等人的研究否认了这一点,扫描电子显微镜没有发现CA膜上的孔道,包括以水溶性的酒石酸二乙酯为增塑剂的CA膜。这同Yasuda,H.等提出的自由空间理论一致,这个理论认为CA大分子在一定空间内具有流动性,这种流动性使CA分子间随机产生一些间隙,成为水分渗透的路径,而不存在固定的孔道。如果大量使用水溶性增塑剂来改善渗透性,情况就不一样,30%PEG足以形成多孔道。这段纯理论的东西未必对实践很有用,大家可不必细看。我们也把重点放在讨论实践问题上。

  3. 称PEG为增塑剂,我有不同看法,虽然它确有赠塑作用,但醋酸纤维素本身是机械强度很高的,不加增塑剂也不会使膜易损。如上段所述,一般情况下也不能称为致孔剂。所以释放速率调解剂更适合它。

  有人说渗透泵的缺点是工艺复杂,同时生产上因为激光打孔,双层压片等使产业化难于实现,但是我认为其实这都是小事情,生产上虽然觉得国内的机器靠不住,那你可以买进口的,事实上在国外渗透泵的生产工艺非常成熟,什么激光打孔,全不再话下,一个片子上愿意打几个,一点问题都没有,现在国内大家认为好像激光打孔是不可逾越的障碍似的,其实没有那么可怕,就像再往前推5年,好多人会觉得双层打片好像不太好实现一样,其实现在看来很简单。如果说渗透泵工艺复杂成本高,那是没看它卖多少钱,像拜新同,7片35元,自己去算吧,我听说有些普通片像扑热息痛什么的,一片利润才几厘钱。所以我觉得,渗透泵的致命伤其实在于,它相比其他缓释制剂并没有显著的优点,渗透泵的释药曲线确实非常直,但是对于释药曲线来说,回归方程r=0.9999有多大意义?虽然说它释药行为不受体内环境影响,但是如果你真的做过渗透泵,就知道,其实单层渗透泵如果辅料选用不当的话,是要受体内环境影响的,都说那层膜是只有水能通过,其他离子是通不过的,但是真正做过研究的人知道,由于加了致孔剂的原因,所谓的半透膜其实对好多东西都有通透性。说道这里其实还没有说到点子上,真正的问题在于,个体差异对药物吸收的影响远比药物从制剂里释放速率的影响大的多,也就是说,一个是渗透泵,一个是缓释片,从血药浓度曲线上来看,是看不出多大区别的。当年辉瑞推广硝苯地平渗透泵的时候,本来是想申请让FDA颁布法令,将渗透泵和其他的控释制剂分开来,单列一类,但是FDA没有同意,现在大多数人都觉得FDA的决定是明智的,那么我们说渗透泵的致命伤在哪里?那就是如果有一天所有的人--从药品生产者到患者都意识到渗透泵其实并没有太大的优点的时候,那么渗透泵的末日就来到了

  关于时滞问题,不单是对渗透泵,对口服缓控式制剂都多少会存在的,这在理论上是个缺陷。但是在实际应用上感觉不是什么大问题,只要是在首次服药时同时服用一个速释剂量(实际上的口服缓控式制品应该都是这样的吧),对患者而言,服一片或服两片不会带来多大不便的。


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