再谈抗凝血用药:癌症和心脑血管疾病是当前人类的两大恐怖杀手

上一篇 / 下一篇  2011-03-31 11:33:16 / 个人分类:新药研发

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  癌症和心脑血管疾病是当前人类的两大恐怖杀手,当然咯对于制药界,抗癌和抗心脑血管用药无疑是两座金山,两座宝库;上一回,我们说到顺铂的药物,这次我们说说抗凝血药物。

  所谓心脑血管疾病是怎么回事呢,主要是血管里面或先天或后天的原因导致出现垃圾,阻碍血液流通;其中主要是一些血液中的蛋白质凝结,这也是为什么说少盐健康呢?科学原理就在这里了,过多吃盐分(NaCl), Na离子浓度过高,离子有了浓度差就会渗析,渗析到血液中,从而容易使血液中蛋白质凝聚(Na离子凝聚原理参考比方,腌咸鸡蛋);结果就是加大了心脑血管疾病风险。当然这也仅仅是一个例子而已,血成结块的原因很多;类型也各不同,心肌梗塞主要是动脉中血小板过多;静脉血小板过多,如果发生腿部静脉,就会引起腿部肿痛;(我曾经在我们市中心医院曾经看到一位当兵的母亲,拖着那疼痛的腿,满脸痛楚表情委实可怜。医生的检查结果大概属于此类);如果这类血小板阻碍肺内血液流动,也可能引起心房纤维性颤动,从而导致中风。当然例子很多不一一列举。

  心脑血管疾病表现为:中风,脑溢血,心肌梗塞等等;当前的主要用的抗凝血药为:Aspirin(阿斯匹林,人类历史上第一味西药,依然老将可饭),Plavix(派拉味);以及Coumadin(可迈丁)和Warfarin(华法林)。前两者为心脑病人常备药,后两者是医生临床用的最多的控制血液蛋白凝血的(腌鸡蛋)主要药物.当前Plavix是一款好药,也是当今世界第二大畅销药,绝对重磅炸弹级别,根据Bristol-Myers Squibb的数据,2009年的销售额为61亿美元;遗憾的是2011年就是专利到期日,不对!或许不该说是遗憾而应该说开心的日子,大家都可以用得上了。因为如此,这类药会留下很大的市场空间,因此各大制药厂也都铆足了劲,在该领域积极推进;

  相比Plavix,Coumadin和Warfarin可谓是老药,还有肝素系列(Heparins):由D-葡糖醛酸和D-氨基葡糖胺组成的一种酸性粘多糖(PS,前些日子,国内有个公司,深圳海普瑞药业,成功上市,川大的李锂夫妇迅速成为亿万富翁,并在2010福布斯富豪排行榜一并拿下第五名的好成绩;在化学人心中树立一座丰碑,无异于一针强心剂,他们公司的药物就是这个东西,肝素钠);主要是抗纤维蛋白凝块。凝血机理是十分复杂,Warfarin的作用机理是阻碍利用维他命K修改四类凝血蛋白的维他命K 环氧还原酶;肝素钠结合抗凝血酶III(Antithrombin III),主要影响Factor Xa和凝血酶(Thrombin)

  目前来说,各大制药公司盯住的主要靶标也还是这两:Factor Xa 和凝血酶。模仿肝素钠开发合成糖类化合物(糖化学吸引人的原因之一)也是很多公司的研究方向。。。肝素钠类糖化合物的缺点是什么呢? 那就是必须注射用药。不口服就不方便啊。一般来说,心脏病人必须随身携带用药。肝素钠的供应链也一直是个问题(去年,美国出过事)。根据Pfizer和 Takeda的顾问医生Weitz说,华法林(Warfarin)效果是不错,但是药物吸收需要好几天,而且药效还因人而异。而且容易与别的药物或者食物起反应。因此华法林绝对不是理想用药。

  因此呢,结果呢,这个华法林代替药无疑是最具有前景,最发着金光等人去发掘的领域。

  目前研究之中到达临床的有那几个呢?

  Bristol-Myers Squibb和Pfizer的 Apixaban 到达临床三期

  日本第一三共制药(Daiichi-sankyo)的Edoxaban 临床三期(笔者博主参与研发,对该药了解不少,不便多说了)

  Bayer/Ortho-McNeil的Rivaroxaban,到达三期临床

  Astellas的YM150 也是临场三期

  Merck和Portola的 Betrixaban 临床二期;以上种种主要靶标是Factor Xa。

  Boehringer Ingelheim的Dabigatran 是临床三期,AstraZeneca的AZD0837是临床二期,该两味是Thrombin的靶标药物i

  尽见大制药公司的身影;利益诱人可见其一斑。

  现在的问题是什么呢,就是个权衡,为什么这么说呢,最好的方法直接避免血液结块,但是呢,却大大增加了出血的风险;相当于一阴一阳。完美目标是什么呢?那就是比华法林还有效,但又降低出血风险。这就不容易了;第一要提高口服吸收率(Oral availability,很难);很多时候体内测试有效,口服无效。第二提高肠道吸收率,提高剂量以为可能影响太多的Factor Xa而导致出血,怎么提高吸收率维持药效是个难题。

  关于两大靶标“Factor Xa 和凝血酶,那个好的问题,这方面的研究非常多,动物实验显示Factor Xa比凝血酶的出血风险要低;凝血酶的优点是作用明显。当然咯,最好的结合到一块,反正怎么说主要的挑战是提高效率和安全性。降低肾脏毒性。譬如 AstraZeneca的Ximelagatran因为毒性大又退出市场。另外还有就是药物的去作用性;什么意思呢,就是你服用了华法林,因为剂量或者别的原因引起不适用,需要有合适的东西去毒性;就是武侠世界所谓的解药。譬如华法林的解药就是维他命K或者一些凝血因子;肝素钠的解药就是硫酸鱼精蛋白(protamine sulfate)。

博主 老韩作者:


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