基因药物开始走向临床
—评五十六年来治疗系统性红斑狼疮药物(Belimumab)首次获批
今年三月美国FDA批准了,人类基因组科学公司(Human Genome
Sciences，HGS)和葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline,GSK)联合开发的人源化单抗belimumab(商品名Benlysta®),用于系统性红斑狼疮(systemic
lupus erythmatosis ,SLE)的治疗。
该药获批在业内颇受关注，这主要源于其结束了红斑狼疮病症，五十六年来没有新药问世的尴尬局面。目前，该药的治疗成本每年在3万5千美元左右，潜在的消费群仅美国市场就有20万人以上。因此，业内已经乐观的估计：Belimumab今年的销售额便可达8,500万美元，2014年该药的销售额会突破10亿美元[1]，Belimumab即将成为单克隆抗体药物中的又一“重磅炸弹”。
五十六年来首个获批的红斑狼疮药物
系统性红斑狼疮疾病是一种自身免疫疾病。具有高度的“变异性”，会引起心脏、关节、肾脏、肺部等多个器官的病变。长期以来，临床上只能使用免疫抑制剂来保守治疗。这种治疗策略只能“延缓疾病的发生”，而难以根治系统性红斑狼疮。
相对于系统性红斑狼疮病症的“高变异性”而言，临床上可供选择的免疫抑制剂却屈指可数，只有皮质类甾醇药物、麦考酚酸等寥寥数种。而且，长期服用此类药物会造成患者发生感染及癌症等的风险。人源单抗Belimumab以“B细胞刺激因子”为药物靶点，与上述药物相比，在临床上具有显著的优势[2]。加之，近五十六年来，虽然有数个红斑狼疮候选药物进入临床评价阶段，但始终没有成功获批。因此，Belimumab的成功获批，无论在临床上、还是制药界都是备受瞩目。《自然-医学》杂志评价此事时，冠以标题“历时半个多世纪的等待，系统性红斑狼疮新药终于问世”
[3]。
原研公司HGS是一家成立于上世纪九十年代的小型生物制药公司，其主要精力放在mRNA的研究上，即关注疾病发生过程中过度表达的“上调”基因。1996年，该公司发现了B细胞刺激因子(B-lymphocyte
stimulator，BLyS)。该蛋白可以刺激B细胞的增殖，造成患者体内产生过多的自身抗体。如果能阻止BLyS
与其受体的结合，就可以减少B细胞的增殖，防止患者体内发生过度的免疫反应。HGS公司正是根据这一原理，筛选出与“BLyS”特异性结合的人源抗体“LymphoStat-B”，即今天的“Belimumab”。
临床试验功不可没
造成半个世纪来，没有SLE新药获批的主要原因是，红斑狼疮病具有高度“变异性”，不同的患者会有各自不同的症状，在临床上也会采取不同的治疗方案。通常患者会同时服用数种免疫抑制剂，来遏制机体过度分泌自身抗体。而多种药物的治疗策略，在新药临床评价时，会掩盖候选药物的真实疗效。
在此前红斑狼疮新药研发的过程中，临床评价环节成了众多候选药物难以逾越的“藩篱”。
2008年，基因泰克公司的抗体药物Rituximab(同样以B细胞为靶点)就在三期临床试验中宣告失败。
如果按照常规，以简单临床症状作为临床试验终点来评判，Belimumab的二期临床试验结果并不理想。但是原研公司在二期临床试验数据分析时，采用了
“组合式”的临床终点。并在随后的三期临床试验中，严格限制受试者为只使用小剂量波尼松的患者，这样也就最大程度的排除了其他药物的干扰。
调整临床评价策略后，Belimumab在三期临床试验中得到了正面的评价，终于在3月9日被FDA批准用于系统性红斑狼疮的治疗。[2]
目前在治疗LYS的药物研发线上，还有两家公司(Merck
KGaA，ZymoGenetics)的候选药物同样以“BLyS”作为药物靶点，目前在进行临床二期、或三期试验。此外，尚有众多以IFNα、CD20、CD80、CD86为靶点的此类候选药物已经进入临床评价阶段。所以，Belimumab的成功获批，为后续十余种类似药物的临床评价铺平道路，在整个红斑狼疮类药物的研发中具有“里程碑”式的意义。[4]不仅如此，该药在临床试验方案的设计、临床终点判定中所采取的灵活策略，对于其他复杂疾病的临床评价同样具有借鉴意义。
药物靶点源自基因组学研究
上世纪九十年代，HGS公司发现在红斑狼疮患者体内，“BLyS”的水平显著高于常人,
随后的转基因小鼠动物模型也验证了，BlyS的基因上调与红斑狼疮病症相关。这样，“BlyS”便成为红斑狼疮新药研发中一个重要的药物靶点。
HGS公司能够成功研发出Belimumab，临床评价策略的调整自然功不可没。但是，溯本追源，倘若药物靶点“BlyS”——这颗宝贵的种子没被发现，今天“重磅炸弹药物”的硕果根本就无从谈起。而类似药物靶点的发现正是源于近年来基因组学的飞速发展。
HGS公司通过对“单核嗜中性粒细胞”基因组学的研究，发现了能够引起自身免疫疾病的药物靶点“BLyS”;人们通过对骨细胞cDNA文库的研究，发现了能够治疗绝经妇女骨质疏松症的药物靶点“Cathepsin
K”(组织蛋白酶k)。目前在癌症治疗中广泛应用的药物靶点“TRAIL”(肿瘤坏死因子的相关凋亡诱导配体)，其发现也是源于对TNF(肿瘤坏死因子)家族的基因分析。此外，利用“全基因组”连锁分析，人们发现的了能够引起骨代谢疾病的药物靶点“Sclerostin”(骨形态发生蛋白)，治疗呼吸道炎症的药物靶点“CRTH2”(类前列腺素)，等等。[5]
目前，利用cDNA文库技术，可以找到疾病组织中表达上调的基因，以此作为潜在的药物靶点。再借助成熟的体外筛选技术——“噬菌体展示技术”、“酵母菌展示技术”等[6]，能够快速筛选到与药物靶点特异结合的抗体，这种研究路线这已经成为当今医药界寻找新药的重要途经。
可见，源于基因组学的药物靶点，正在引领未来新药研发的方向;源自基因组研究的“基因药物”也已经开始从实验室走向临床。。
1. Ratner, M., Benlysta makes history. Nat Biotechnol, 2011.
29(4): p. 298.
2. Sanz, I., Connective tissue diseases: Targeting B cells in
SLE: good news at last! Nat Rev Rheumatol, 2011. 7(5): p. 255-6.
3. Ledford, H., After half-century's wait, approval paves path
for new lupus drugs. Nat Med, 2011. 17(4): p. 400.
4. Landmark lupus approval opens door for next wave of drugs.
Nat Rev Drug Discov, 2011. 10(4): p. 243-5.
5. Hall, J., et al., Genomics drugs in clinical trials. Nat
Rev Drug Discov, 2010. 9(12): p. 988.
6. Bradbury, A.R., et al., Beyond natural antibodies: the
power of in vitro display technologies. Nat Biotechnol, 2011. 29(3): p.
245-54.
