基因组学研究推动新药研发进程-评Belimumab成功获批

上一篇 / 下一篇  2011-05-18 14:58:39 / 个人分类:新药研发

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  基因药物开始走向临床

  —评五十六年来治疗系统性红斑狼疮药物(Belimumab)首次获批

  今年三月美国FDA批准了,人类基因组科学公司(Human Genome Sciences,HGS)和葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline,GSK)联合开发的人源化单抗belimumab(商品名Benlysta®),用于系统性红斑狼疮(systemic lupus erythmatosis ,SLE)的治疗。

  该药获批在业内颇受关注,这主要源于其结束了红斑狼疮病症,五十六年来没有新药问世的尴尬局面。目前,该药的治疗成本每年在3万5千美元左右,潜在的消费群仅美国市场就有20万人以上。因此,业内已经乐观的估计:Belimumab今年的销售额便可达8,500万美元,2014年该药的销售额会突破10亿美元[1],Belimumab即将成为单克隆抗体药物中的又一“重磅炸弹”。

  五十六年来首个获批的红斑狼疮药物

  系统性红斑狼疮疾病是一种自身免疫疾病。具有高度的“变异性”,会引起心脏、关节、肾脏、肺部等多个器官的病变。长期以来,临床上只能使用免疫抑制剂来保守治疗。这种治疗策略只能“延缓疾病的发生”,而难以根治系统性红斑狼疮。

  相对于系统性红斑狼疮病症的“高变异性”而言,临床上可供选择的免疫抑制剂却屈指可数,只有皮质类甾醇药物、麦考酚酸等寥寥数种。而且,长期服用此类药物会造成患者发生感染及癌症等的风险。人源单抗Belimumab以“B细胞刺激因子”为药物靶点,与上述药物相比,在临床上具有显著的优势[2]。加之,近五十六年来,虽然有数个红斑狼疮候选药物进入临床评价阶段,但始终没有成功获批。因此,Belimumab的成功获批,无论在临床上、还是制药界都是备受瞩目。《自然-医学》杂志评价此事时,冠以标题“历时半个多世纪的等待,系统性红斑狼疮新药终于问世” [3]。

  原研公司HGS是一家成立于上世纪九十年代的小型生物制药公司,其主要精力放在mRNA的研究上,即关注疾病发生过程中过度表达的“上调”基因。1996年,该公司发现了B细胞刺激因子(B-lymphocyte stimulator,BLyS)。该蛋白可以刺激B细胞的增殖,造成患者体内产生过多的自身抗体。如果能阻止BLyS 与其受体的结合,就可以减少B细胞的增殖,防止患者体内发生过度的免疫反应。HGS公司正是根据这一原理,筛选出与“BLyS”特异性结合的人源抗体“LymphoStat-B”,即今天的“Belimumab”。

  临床试验功不可没

  造成半个世纪来,没有SLE新药获批的主要原因是,红斑狼疮病具有高度“变异性”,不同的患者会有各自不同的症状,在临床上也会采取不同的治疗方案。通常患者会同时服用数种免疫抑制剂,来遏制机体过度分泌自身抗体。而多种药物的治疗策略,在新药临床评价时,会掩盖候选药物的真实疗效。

  在此前红斑狼疮新药研发的过程中,临床评价环节成了众多候选药物难以逾越的“藩篱”。 2008年,基因泰克公司的抗体药物Rituximab(同样以B细胞为靶点)就在三期临床试验中宣告失败。

  如果按照常规,以简单临床症状作为临床试验终点来评判,Belimumab的二期临床试验结果并不理想。但是原研公司在二期临床试验数据分析时,采用了 “组合式”的临床终点。并在随后的三期临床试验中,严格限制受试者为只使用小剂量波尼松的患者,这样也就最大程度的排除了其他药物的干扰。

  调整临床评价策略后,Belimumab在三期临床试验中得到了正面的评价,终于在3月9日被FDA批准用于系统性红斑狼疮的治疗。[2]

  目前在治疗LYS的药物研发线上,还有两家公司(Merck KGaA,ZymoGenetics)的候选药物同样以“BLyS”作为药物靶点,目前在进行临床二期、或三期试验。此外,尚有众多以IFNα、CD20、CD80、CD86为靶点的此类候选药物已经进入临床评价阶段。所以,Belimumab的成功获批,为后续十余种类似药物的临床评价铺平道路,在整个红斑狼疮类药物的研发中具有“里程碑”式的意义。[4]不仅如此,该药在临床试验方案的设计、临床终点判定中所采取的灵活策略,对于其他复杂疾病的临床评价同样具有借鉴意义。

  药物靶点源自基因组学研究

  上世纪九十年代,HGS公司发现在红斑狼疮患者体内,“BLyS”的水平显著高于常人, 随后的转基因小鼠动物模型也验证了,BlyS的基因上调与红斑狼疮病症相关。这样,“BlyS”便成为红斑狼疮新药研发中一个重要的药物靶点。

  HGS公司能够成功研发出Belimumab,临床评价策略的调整自然功不可没。但是,溯本追源,倘若药物靶点“BlyS”——这颗宝贵的种子没被发现,今天“重磅炸弹药物”的硕果根本就无从谈起。而类似药物靶点的发现正是源于近年来基因组学的飞速发展。

  HGS公司通过对“单核嗜中性粒细胞”基因组学的研究,发现了能够引起自身免疫疾病的药物靶点“BLyS”;人们通过对骨细胞cDNA文库的研究,发现了能够治疗绝经妇女骨质疏松症的药物靶点“Cathepsin K”(组织蛋白酶k)。目前在癌症治疗中广泛应用的药物靶点“TRAIL”(肿瘤坏死因子的相关凋亡诱导配体),其发现也是源于对TNF(肿瘤坏死因子)家族的基因分析。此外,利用“全基因组”连锁分析,人们发现的了能够引起骨代谢疾病的药物靶点“Sclerostin”(骨形态发生蛋白),治疗呼吸道炎症的药物靶点“CRTH2”(类前列腺素),等等。[5]

  目前,利用cDNA文库技术,可以找到疾病组织中表达上调的基因,以此作为潜在的药物靶点。再借助成熟的体外筛选技术——“噬菌体展示技术”、“酵母菌展示技术”等[6],能够快速筛选到与药物靶点特异结合的抗体,这种研究路线这已经成为当今医药界寻找新药的重要途经。

  可见,源于基因组学的药物靶点,正在引领未来新药研发的方向;源自基因组研究的“基因药物”也已经开始从实验室走向临床。。

  1. Ratner, M., Benlysta makes history. Nat Biotechnol, 2011. 29(4): p. 298.

  2. Sanz, I., Connective tissue diseases: Targeting B cells in SLE: good news at last! Nat Rev Rheumatol, 2011. 7(5): p. 255-6.

  3. Ledford, H., After half-century's wait, approval paves path for new lupus drugs. Nat Med, 2011. 17(4): p. 400.

  4. Landmark lupus approval opens door for next wave of drugs. Nat Rev Drug Discov, 2011. 10(4): p. 243-5.

  5. Hall, J., et al., Genomics drugs in clinical trials. Nat Rev Drug Discov, 2010. 9(12): p. 988.

  6. Bradbury, A.R., et al., Beyond natural antibodies: the power of in vitro display technologies. Nat Biotechnol, 2011. 29(3): p. 245-54.


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