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纸上谈药，一个畅销药的奋斗史（6）

上一篇 / 下一篇 2011-06-08 14:49:45/ 个人分类：纸上谈药系列

平衡的游戏——那些抗血小板药物

前段时间法国的药理前辈Paul M. Vanhoutte教授来实验室访问，他做了一个报告是关于内皮收缩因子（EDCF）的。原来EDCF是由花生四烯酸演变而来的血栓素，跟阿司匹林的抗炎抗栓有关。他老人家正好和1982年的诺奖得主之一的John Vane是好朋友。

关于EDRF的发现，我曾在《纸上谈药第三季》有详述。有阴有阳才是王道，EDCF就是在这样的背景下开始研究的，时间上跟EDRF差不多，平衡是场游戏也是科学家基本的思维方式之一，创新就是如此简单！今天不过多谈EDCF，而是聊聊血栓。

我们在日常生活中总会因为一些意外受伤流血。只要不是特别严重的伤害，血从伤口流出的时间不会太久，血液会自然凝固封住伤口，跟着伤口会自然修复。然而，血液在体内完成交通运输任务时（运输氧气等），或者执行巡逻警戒任务时（白细胞等），一般都不会发生自然的凝血事故导致交通堵塞。这是因为，我们体内同样有一套抗凝血的系统，凝血与抗凝二者相互制衡，保证了我们的生命在复杂环境下得以延续。

在这场平衡的游戏中，我们今天要讨论一个重要的角色——血小板。血小板是哺乳动物血液的重要成分之一，与血红细胞一样，在形成的过程中丢失了细胞核。血小板长期存在于血液当中不被重视，人们一直以为它们只是些无用的碎片。直到1882年，意大利医生J.B.比佐泽罗发现它们在血管损伤后的止血过程中起着很重要的作用，并首次提出了血小板的名字。后来发现，血小板是由骨髓造血干细胞分化的巨核细胞产生的，作为“细胞碎片”进入血液循环。

正常情况下，血小板会安静的流淌在血液中，不会与血管内皮发生作用；同时，血管内皮细胞释放的一氧化氮（NO），前列腺素等分子也会把血小板锁定在失活状态，另外内皮细胞表面还有一些分子比如CD39，它有酶的活性，可以分解血液里的ADP，而ADP正好是激活血小板的一个强诱导剂。如果血管壁收到损伤了，会露出下面的胶原粘连蛋白等粘附层，血小板这时比较容易贴于血管内壁，血液里增加的凝血酶活性和ADP等分子可以激活血小板，在各方压力下，血小板开始变形。紧接着，血小板会把储存在囊泡中的颗粒吐出，这些颗粒中有大量的激活血小板的成分，比如ADP、PDGF（血小板衍生生长因子）、玻连蛋白等等，还有一类物质是血小板大量合成的，那就血栓素，血栓素也是很强悍的血小板激活剂。血小板在变形的同时，开始通过表面的糖蛋白分子发生粘附交联，最后形成松散的聚集体。最后，松散的血栓块开始收缩最终凝固成稳定栓子。见图1.

图1

了解这些大致的过程之后，我们接下来看看种类繁多的抗血小板药物。

对血小板的重新认识还是从“传奇分子——阿司匹林”开始的。John Vane，1982年的诺贝尔奖得主之一，最大的贡献就是对前列腺素及其衍生物生物学功能的研究。他在研究中发现，通过抑制环氧合酶的活性，可以减少血栓素A2的产生，从而抑制血小板的活性，达到抗凝效果，而阿司匹林正好就是一种很好的环氧合酶抑制剂，它就像一个炸药包，与环氧合酶产生共价结合，使之失活，缺了环氧合酶活性的血小板就被废除了武功，要想恢复只有等待新的血小板生成。后来针对这个过程开发的其他药物在陆续在临床上证明了价值。其中，阿司匹林最惹人喜爱。

大量的临床试验证明了阿司匹林确切无疑的药效。同时详细的证据也表明，更高的剂量无助于更好的抗血小板效果，只会加重胃肠道的副反应。同时基于阿司匹林抗血小板的机理，其他的药物也陆续推出，比如利多格雷、特波格雷，等。其中利多格雷是血栓素合成酶和血栓素受体双重抑制剂，但是临床试验证明，这样的双重抑制剂并不比阿司匹林好不少。

还有一个叫一氧化氮阿司匹林的前药，它除了分解产生正常的阿司匹林外，还可以产生一氧化氮。前面提过，一氧化氮是可以抑制血小板激活的。

不幸的是阿司匹林在人群中会有抵抗现象发生，这意味着阿司匹林并非对所有的人都是万能的，发生比例从5%到40%不等。有很多原因会发生阿司匹林抵抗，遗传因素是其中之一，科学家正在研究，试图搞清楚其中的原因，目前已经有一些相关的结果出来。

由于阿司匹林还不够好，对抗血小板药物的搜寻还得继续。药物学家把目标又锁定到介导血小板粘附聚集的糖蛋白（glycoprotein IIb/IIIa receptor）。如果把这个粘附分子封闭住，血小板的聚集应该就不能进行吧？礼来公司基于单克隆抗体技术，开发了阿昔单抗（Abciximab），阿昔单抗的抗血小板和抗凝效果极好。好的过头了有时就是一件坏事。阿昔单抗的在使用时，出血的风险很大。很多人耐受性并不好，这也在一定程度上影响了阿昔单抗的销量。后来又有其他公司开发了可以口服的糖蛋白抑制剂，比如Tirofiban 。总的说来，这类糖蛋白抑制剂的情况却较复杂，它们可以抗凝，却也增加了炎症反应，这一点似乎是很纠结的。因为，炎症反应又从另一个方面激活血小板。

寻找其他药物的路还在继续。一类名为“噻吩并吡啶（Thienopyridines）”的药物在抗血小板领域表现不错。这类药的主要代表是：氯吡格雷和噻氯吡啶。他们的药效机理是很类似的，都是作用于血小板表面的ADP受体，抑制血小板激活。其中，氯吡格雷是赛诺菲安万特公司开发的，药效不错，副作用也还好，所以很多大型临床试验也陆续展开。氯吡格雷在抗支架手术血栓并发症方面表现极好，逐渐成了常规疗法。临床试验结果同时表明，氯吡格雷在治疗方面要优于噻氯吡啶，因为噻氯吡啶会引起“血栓性血小板减少性紫癜（TTP）”，而氯吡格雷在这方面要好得多。

临床试验开始尝试两药合用。对于冠脉支架术，优先选择2药合用。

结果是这样的：“氯吡格雷+阿司匹林 > 阿司匹林 > 阿司匹林+华法林” 。

在后续的临床实践过程中，氯吡格雷逐渐传出了一些杂音。那就是氯吡格雷无效的报告。这是怎么回事呢？氯吡格雷会退市吗？还能不能用？一时间，一线的临床医生也不知所措。好在问题并不复杂。很快发现氯吡格雷无效的原因是因为它“前药”的性质。氯吡格雷激活需要药物代谢酶，如果酶的基因有突变，氯吡格雷就不能够产生足够的有效分子。目前基本上可以确定它跟CYP2C19的一个突变有关。有些医生就开始设想，如果在术前就跟病人做这个基因的检测，不就能够规避用药无效的风险吗？不错，这个思路很前卫但也很可行。这是药物基因组学又一新的案例。

至此，氯吡格雷的问题基本算是解决了。关于基因检测的必要性，患者及一线医生们也都开始接受。有些心内科比较强的医院甚至直接把检测平台安放到本科室，直接与患者对接。

那么，对于那些氯吡格雷无效的患者，真的没有别的出路吗？药物学家还在努力，其他的非前药的ADP受体抑制剂也陆续被开发出来，比如替卡格雷。

抗血小板药物还有其他的靶点可以开发，比如前面提到的CD39，它可以分解ADP，使激活物减少。Arp2/3 复合物，它介导血小板的形变。Gas6，与血小板的生成有关。P选择素，与血小板的粘附有关。

凝血与抗凝是一个平衡。回到EDCF，凝血和血管收缩本来就该配合一起止血，想来也合理。

不过，由于现代人的不良生活习惯和饮食习惯，往往会导致凝血系统的不平衡，尤其是血小板的活性过高引发的心血管疾病高发不下，这也促成了抗血小板药物的庞大市场。氯吡格雷更是在去年的畅销药物排行榜中，位列第二。其他新的抗凝药物也是各大公司研发的重点。但无论如何，这都是一场平衡的游戏，非必要不用药！

附：抗凝药案例

据央视《经济半小时》报道 2005年12月，北京大学第一医院心血管研究所研究员熊卓为因腰椎轻度滑脱，就诊于北大医院。住院后第二天，北大医院骨科主任李淳德给熊卓为做了骨科手术。不过手术后，熊卓为并没有像医生说的那样很快恢复，病情反而突然严重起来。2006年1月31日，术后第7天，熊卓为因术后并发症肺栓塞，抢救无效死亡。