纸上谈药,一个畅销药的奋斗史(6)

上一篇 / 下一篇  2011-06-08 14:49:45 / 个人分类:纸上谈药系列

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平衡的游戏——那些抗血小板药物

 

前段时间法国的药理前辈Paul M. Vanhoutte教授来实验室访问,他做了一个报告是关于内皮收缩因子(EDCF)的。原来EDCF是由花生四烯酸演变而来的血栓素,跟阿司匹林的抗炎抗栓有关。他老人家正好和1982年的诺奖得主之一的John Vane是好朋友。

 

      关于EDRF的发现,我曾在《纸上谈药第三季》有详述。有阴有阳才是王道,EDCF就是在这样的背景下开始研究的,时间上跟EDRF差不多,平衡是场游戏也是科学家基本的思维方式之一,创新就是如此简单!今天不过多谈EDCF,而是聊聊血栓。

 

我 们在日常生活中总会因为一些意外受伤流血。只要不是特别严重的伤害,血从伤口流出的时间不会太久,血液会自然凝固封住伤口,跟着伤口会自然修复。然而,血 液在体内完成交通运输任务时(运输氧气等),或者执行巡逻警戒任务时(白细胞等),一般都不会发生自然的凝血事故导致交通堵塞。这是因为,我们体内同样有 一套抗凝血的系统,凝血与抗凝二者相互制衡,保证了我们的生命在复杂环境下得以延续。

 

在这场平衡的游戏中,我们今天要讨论一个重要的角色——血小板。血小板是哺乳动物血液的重要成分之一,与血红细胞一样,在形成的过程中丢失了细胞核。血小板长期存在于血液当中不被重视,人们一直以为它们只是些无用的碎片。直到1882年,意大利医生J.B.比佐泽罗发现它们在血管损伤后的止血过程中起着很重要的作用,并首次提出了血小板的名字。后来发现,血小板是由骨髓造血干细胞分化的巨核细胞产生的,作为“细胞碎片”进入血液循环。

 

正常情况下,血小板会安静的流淌在血液中,不会与血管内皮发生作用;同时,血管内皮细胞释放的一氧化氮(NO),前列腺素等分子也会把血小板锁定在失活状态,另外内皮细胞表面还有一些分子比如CD39,它有酶的活性,可以分解血液里的ADP,而ADP正好是激活血小板的一个强诱导剂。如果血管壁收到损伤了,会露出下面的胶原粘连蛋白等粘附层,血小板这时比较容易贴于血管内壁,血液里增加的凝血酶活性和ADP等分子可以激活血小板,在各方压力下,血小板开始变形。紧接着,血小板会把储存在囊泡中的颗粒吐出,这些颗粒中有大量的激活血小板的成分,比如ADPPDGF(血小板衍生生长因子)、玻连蛋白等等,还有一类物质是血小板大量合成的,那就血栓素,血栓素也是很强悍的血小板激活剂。血小板在变形的同时,开始通过表面的糖蛋白分子发生粘附交联,最后形成松散的聚集体。最后,松散的血栓块开始收缩最终凝固成稳定栓子。见图1.


 
                                                                  1

 

 

了解这些大致的过程之后,我们接下来看看种类繁多的抗血小板药物。

 

对血小板的重新认识还是从“传奇分子——阿司匹林”开始的。John Vane1982年的诺贝尔奖得主之一,最大的贡献就是对前列腺素及其衍生物生物学功能的研究。他在研究中发现,通过抑制环氧合酶的活性,可以减少血栓素A2的 产生,从而抑制血小板的活性,达到抗凝效果,而阿司匹林正好就是一种很好的环氧合酶抑制剂,它就像一个炸药包,与环氧合酶产生共价结合,使之失活,缺了环 氧合酶活性的血小板就被废除了武功,要想恢复只有等待新的血小板生成。后来针对这个过程开发的其他药物在陆续在临床上证明了价值。其中,阿司匹林最惹人喜 爱。

 

大 量的临床试验证明了阿司匹林确切无疑的药效。同时详细的证据也表明,更高的剂量无助于更好的抗血小板效果,只会加重胃肠道的副反应。同时基于阿司匹林抗血 小板的机理,其他的药物也陆续推出,比如利多格雷、特波格雷,等。其中利多格雷是血栓素合成酶和血栓素受体双重抑制剂,但是临床试验证明,这样的双重抑制 剂并不比阿司匹林好不少。

 

还有一个叫一氧化氮阿司匹林的前药,它除了分解产生正常的阿司匹林外,还可以产生一氧化氮。前面提过,一氧化氮是可以抑制血小板激活的。

 

不幸的是阿司匹林在人群中会有抵抗现象发生,这意味着阿司匹林并非对所有的人都是万能的,发生比例从5%40%不等。有很多原因会发生阿司匹林抵抗,遗传因素是其中之一,科学家正在研究,试图搞清楚其中的原因,目前已经有一些相关的结果出来。

 

由于阿司匹林还不够好,对抗血小板药物的搜寻还得继续。药物学家把目标又锁定到介导血小板粘附聚集的糖蛋白(glycoprotein IIb/IIIa receptor)。如果把这个粘附分子封闭住,血小板的聚集应该就不能进行吧?礼来公司基于单克隆抗体技术,开发了阿昔单抗(Abciximab),阿昔单抗的抗血小板和抗凝效果极好。好的过头了有时就是一件坏事。阿昔单抗的在使用时,出血的风险很大。很多人耐受性并不好,这也在一定程度上影响了阿昔单抗的销量。后来又有其他公司开发了可以口服的糖蛋白抑制剂,比如Tirofiban。总的说来,这类糖蛋白抑制剂的情况却较复杂,它们可以抗凝,却也增加了炎症反应,这一点似乎是很纠结的。因为,炎症反应又从另一个方面激活血小板。

 

寻找其他药物的路还在继续。一类名为“噻吩并吡啶(Thienopyridines)”的药物在抗血小板领域表现不错。这类药的主要代表是:氯吡格雷和噻氯吡啶。他们的药效机理是很类似的,都是作用于血小板表面的ADP受 体,抑制血小板激活。其中,氯吡格雷是赛诺菲安万特公司开发的,药效不错,副作用也还好,所以很多大型临床试验也陆续展开。氯吡格雷在抗支架手术血栓并发 症方面表现极好,逐渐成了常规疗法。临床试验结果同时表明,氯吡格雷在治疗方面要优于噻氯吡啶,因为噻氯吡啶会引起“血栓性血小板减少性紫癜(TTP)”,而氯吡格雷在这方面要好得多。

 

临床试验开始尝试两药合用。对于冠脉支架术,优先选择2药合用。

 

结果是这样的:“氯吡格雷+阿司匹林>阿司匹林>阿司匹林+华法林”

 

在 后续的临床实践过程中,氯吡格雷逐渐传出了一些杂音。那就是氯吡格雷无效的报告。这是怎么回事呢?氯吡格雷会退市吗?还能不能用?一时间,一线的临床医生 也不知所措。好在问题并不复杂。很快发现氯吡格雷无效的原因是因为它“前药”的性质。氯吡格雷激活需要药物代谢酶,如果酶的基因有突变,氯吡格雷就不能够 产生足够的有效分子。目前基本上可以确定它跟CYP2C19的一个突变有关。有些医生就开始设想,如果在术前就跟病人做这个基因的检测,不就能够规避用药无效的风险吗?不错,这个思路很前卫但也很可行。这是药物基因组学又一新的案例。

 

至此,氯吡格雷的问题基本算是解决了。关于基因检测的必要性,患者及一线医生们也都开始接受。有些心内科比较强的医院甚至直接把检测平台安放到本科室,直接与患者对接。

 

那么,对于那些氯吡格雷无效的患者,真的没有别的出路吗?药物学家还在努力,其他的非前药的ADP受体抑制剂也陆续被开发出来,比如替卡格雷。

 

抗血小板药物还有其他的靶点可以开发,比如前面提到的CD39,它可以分解ADP,使激活物减少。Arp2/3复合物,它介导血小板的形变。Gas6,与血小板的生成有关。P选择素,与血小板的粘附有关。

 

凝血与抗凝是一个平衡。回到EDCF,凝血和血管收缩本来就该配合一起止血,想来也合理。

 

不 过,由于现代人的不良生活习惯和饮食习惯,往往会导致凝血系统的不平衡,尤其是血小板的活性过高引发的心血管疾病高发不下,这也促成了抗血小板药物的庞大 市场。氯吡格雷更是在去年的畅销药物排行榜中,位列第二。其他新的抗凝药物也是各大公司研发的重点。但无论如何,这都是一场平衡的游戏,非必要不用药!

 

 

附:抗凝药案例

 

 

    据央视《经济半小时》报道200512月,北京大学第一医院心血管研究所研究员熊卓为因腰椎轻度滑脱,就诊于北大医院。住院后第二天,北大医院骨科主任李淳德给熊卓为做了骨科手术。不过手术后,熊卓为并没有像医生说的那样很快恢复,病情反而突然严重起来。2006131日,术后第7天,熊卓为因术后并发症肺栓塞,抢救无效死亡。

 

    手术主刀的骨科主任李淳德介绍,手术后没有给病人使用抗凝剂,造成有高凝血体质的熊卓为最终死于肺栓塞,是病人家属质疑医院的主要问题之一。对此,李淳德表示,2004年,还没有出现抗凝治疗,全国都没有脊柱手术后使用抗凝剂的常规,2007年形成了一个指南,但只限于骨关节手术。

 

    当时的骨科主任朱天岳也表示,目前骨科只有关节外科的部分手术常规使用抗凝剂,脊柱外科虽然有术后因血栓死亡的病例,但没有形成常规指南。熊卓为是死于严重的肺栓塞,这是骨科手术最凶险的合并症。肺栓塞一旦出现凶险症状,一般都抢救不过来。

 

 

参考资料:

1.凝血系统的个体化用药探讨 郭桅 12-19.ppt

2.Scientific and Therapeutic Advances in Antiplatelet Therapy.pdf



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