新药发现史话(一) 偶然发现、天然药物、简单加工

上一篇 / 下一篇  2011-11-15 16:30:33 / 个人分类:新药研发

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  几年前写的东西,重新整理出来,并添加了一些新的内容。当前虽然有介绍医药发展史的专业著作,但还没有用代表性的药物或者药物类别来讲述新药发明史的,在此作个尝试,请大家支持。——彭雷

  一、近代科学应用以前

  这一阶段的新药发明特征是:偶然发现、天然药物、简单加工。

  据考证,我国最早的药学著作是公元前3000年左右神农氏编的《本草》,其中数种药物至今仍在应用。当时的新药发现方式就是“尽可能小心”的人体试验,即所谓的“神农尝百草”。遇到有效的是幸运,而无效的是倒霉,至于有毒的就是灾难。

  就是用这种方法,公元前5世纪,古希腊医生希波克拉底(西方重视人权,希大夫当时专门为此编著了医生需要遵守的《希波克拉底宣言》)已记载从柳树皮提取的苦味粉末可用来镇痛、退烧。此后柳树提取物一直被收入西方药典,后来通过分析才知道其中含有阿司匹林(乙酰水杨酸)这种镇痛药成分。

  在近代科学出现之间,人们对药物的寻找、加工和应用,始终处在一个天然经验的、简单技术水平上的认识和应用阶段,其中大部分药物来自植物和它们的简单提取物。虽然当时的药物对许多疾病难以有效治疗,但先人们针对天然动植物药效性研究对于植物学和动物学的发展还是有一定帮助的。

  二、近代科学应用于新药开发到现代新药发明体系出现之间

  这一阶段的新药发明特征是:以疫苗、生物激素为代表的生物药造就了医学史上的一段辉煌;有机合成药物开始从化学、染料工业中独立出来。

  1、天花疫苗

  天花是一种病毒传播引发的恶性传染病,因婴幼儿免疫力低下,成为感染的主要对象。而感染者如果存活,则产生了保存终生的抗体,极少会再患此病。古代预防天花的一种方法就是中国很早就有记载的种痘法。

  这种方法一般认为从明朝开始应用。具体方法是:用棉花醮取痘疮浆液塞入接种儿童鼻孔中,或将痘痂研细,用银管吹入儿鼻内,使儿童因吸入病毒产生免疫抗体,这种方法后来传到西方。18世纪英国已经开始使用免疫方法预防天花,即注射含天花病毒的物质。但因为它没有科学的操作程序,也没有严格的人体试验,所以有些病例因接种病毒过多导致死亡。另外,中国的种痘与种种神话相关联,并且一些方面秘而不传,所以本方法没有大规模推行。明末清初,幼年的玄烨就因为曾经得过天花而被立为皇帝,即康熙。后来19世纪末的同治帝,也被宣称死于天花。

  近代医学最成功的是疫苗接种方法的出现,使人们摆脱了以往无法治疗的传染病。疫苗是将病原微生物(如细菌、立克次氏体、病毒等)及其代谢产物,经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。

  但最初的疫苗接种方法并未涉及到病毒培养等方面。但效果不好,并导致接种者个别死亡。

  英国乡村一些挤奶工的手上常常有牛痘,而有牛痘者全都没有患上天花。英国乡村医生爱德华·琴纳从中受到启发,推断这些牛痘使得人体对天花病毒产生了抵抗力。

  1796年5月14日,琴纳为一名8岁小男孩詹姆斯·菲利普斯(自己管家的儿子)接种了牛痘,牛痘来自一个附近的挤奶工的手上。琴纳首先把挤奶工手上牛痘的脓液涂在一个木版上,然后划开小男孩的两个手臂皮肤,接种了脓液。随后小男孩出现发烧和躁动,但没有严重病况出现。等小男孩恢复正常后,琴纳又为这个男孩按通常接种方法接种了天花病毒,但小男孩没有出现任何症状;琴纳重复了一次后,认为小男孩已经对天花产生了抵抗力。

  约翰·柯立芝医生,琴纳的同岁朋友兼同班同学,还曾与琴纳同时受教于著名的外科医师约翰·享特医生。他在1796年12月1日,给琴纳写了封信,询问了相关研究情况,并开始着手按琴纳的方法进行试验。虽然部分医生和民众接受了这一免疫接种方法,但社会普遍对此抱反对态度。甚至还有人认为接种牛痘长大后会变成牛。

  不得已,琴纳在1800年自费发表了自己的研究结果,其中有包含那个8岁小男孩的23个病例。随着时间推移,这种方法逐渐在社会推广。到了1840年,英国政府开始免费使用琴纳的方法为民众实施牛痘接种免疫。

  2、狂犬病疫苗

  19世纪,细菌被发现,针对细菌引起的传染病的免疫预防也得到了研究。路易斯·巴斯德从1850年代开始研究微生物,并发明了适当巴斯德消毒法(中国已经在1117年使用这种方法来解决酒类保存问题),先后解决了酒类、牛奶的细菌污染问题。他从1865年开始研究鸡霍乱疫苗,但总不能成功。1880年夏天,在巴斯德出去度假期间,他交待自己的助手Chamberland用做一次病菌接种,但Chamberland却径自度了一个月的假,等他回到实验室后才用放置了一个月的鸡霍乱菌接种鸡,结果与往常的结果相反,这次不但没有引起鸡的死亡,所有的鸡都恢复了正常。在他认为是自己实验操作失误时,巴斯德却细心地要求他再重复一次。随后,巴斯德做了相关的组合实验,证实放置一段时间的鸡霍乱病菌毒性降低,并可以作为一种很好的免疫剂。随后,巴斯德又发明了炭疽减毒疫苗。这为他发明狂犬病疫苗奠定了实践和理论基础。

  1884年,一个狂犬病男孩被送进巴斯德研究所,当时他已经开始间歇性抽搐,人们对此没有有效的治疗办法,男孩最终窒息而死。在男孩死后24小时,巴斯德从尸体口中取出唾沫,加水稀释,并分别注射到5只兔子体内。不久,这些兔子都感染狂犬病毒死去,巴斯德又取出死兔的唾沫,加水稀释并注射到其他兔子体内,这些兔子也无一例外地死去。于是巴斯德认为这是一种细菌或病毒引起的疾病。他和助手打开疯兔的脑壳,提取病菌,并进行培养,将培养程度不同的病菌注射到兔子身上,连续注射100多次。经过反复实验,一只接受了最弱病毒的兔子在28天后恢复正常。隔了一段时间后,它又接受了毒性最强的病菌注射,而且成功地存活下来。

  巴思德从病兔身上抽出脊髓、放入完全消毒的瓶中干燥、14天后取出并研碎加水制成疫苗。他认为这应该可以在人体上试验了,这个时候,约瑟夫的出现了。

  1885年7月, 9岁男孩约瑟夫·迈安特被疯狗咬伤,由于当时狂犬病死亡率100%,有人就建议去找巴斯德。孩子的家长同意路易·巴斯德在孩子身上使用新研制的疫苗。在接下来的10天中,巴斯德为约瑟夫注射了13支疫苗。其中一支疫苗是毒性足以使一只兔子马上毙命,但约瑟夫挺过来了,他成了世界上第一个感染狂犬病毒但存活下来的人,疫苗试验成功了。后来二次世界大战,德国占领了巴黎,约瑟夫就搬到巴思德的墓地旁边看守。

  3、胰岛素

  1889年,德国医学家胡思·梅林和俄国医学家奥斯加·明科夫斯基,为了研究人体胰腺的消化功能,将一只狗的胰腺切除掉。其间,实验管理员发现,实验场上一滩狗尿布满了苍蝇,而旁边的一滩狗尿却一只苍蝇也没有。敏锐的科学思维使他们意识到这两滩尿的成分一定不同。经过成分分析,得知是那条被切去胰腺的狗患了糖尿病。这说明糖尿病与胰腺之间有某种关系。

  1901年,有学者得到了胰岛与糖尿病之间的确切关系。但要从胰岛中分离出分泌物并不容易,因为胰腺分泌的胰液中的许多酶会破坏胰岛素。

  1920年10月30日,加拿大一个小镇上的医生班亭,参加完世界大战后,看到梅林和明科夫斯基的论文后,想要把胰岛的分泌物提取出来。他想到母校——多伦多大学,那里的实验室设备先进、试剂齐全。于是,便先后两次找他的老师麦克里奥德教授,请求使用那里的实验室。

  1921年,麦克里奥德教授碍于情面,答应将实验室借他使用一个暑期,并为他提供了10条狗和两个学生助手。因为班亭只需要一个助手,所以贝斯特通过掷硬币幸运地留下来。

  班亭分析了同行失败的原因后,设计了实验方案。为了停止胰腺外分泌部分泌酶类的工作,他把胰腺里的胰管结扎掉,然后再提取胰岛的分泌物。时间一天天过去了,可实验并没有取得进展。班亭重新审查了实验设计方案和操作方法,发现了失败的原因:胰腺里的胰管结扎不紧,造成胰腺外分泌部仍在分泌酶,从而影响了提取工作。

  1921年7月27日,班亭重新又做了一次实验。他们结扎了几支狗的胰管,待七周后,这些狗的胰腺都萎缩了,并且失去了消化器官的功能,然而胰岛在外观上仍是完好的。他们从这些胰腺中分离出一种液体,给因切除胰腺而患糖尿病的狗。此提取物很快制止了糖尿病的症状。

  麦克里奥德教授度假回来后,根本不相信实验成果。他认为这种世界难题的解开绝不会是那么容易的。当班亭重新为麦克里奥德教授做了一次演示性的实验后,教授信服了,并表示要帮助班亭将实验进一步开展下去。他还为班廷提取的这个物质起名insulin(胰岛素)。随后,擅长生物化学的J.B.科利普也参加改进提取、纯化岛素的工作,他们终于提得较纯的岛素,并将其名称改为胰岛素。1922年利用胰岛素进行第一例临床试验,获得成功。这样,班亭成功地提取胰岛分泌物的实验得到医学界承认。

  1923年班廷和麦克劳德获得医学和生理学诺贝尔奖,这是加拿大人首次获得诺贝尔奖。当时,班廷准备放弃诺贝尔奖,因为奖金给了麦克劳德一份,而没给贝斯特,他认为贝斯特应该承受他劳动应得的一份。经过劝说,当时32岁的班廷接受了奖金,当他接受了奖金以后,分给贝斯特一半。到目前为止,班廷仍是最年轻的诺贝尔奖获得者(按获奖年龄计)。

  其它争议:第一个分离胰岛素的是罗马尼亚生理学教授Nicolae Paulescu, 他在1916年分离成功,但工作被一战打乱。他于1921年发表了相关文章。


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引用 删除 penglei   /   2011-12-23 16:14:23
你好,我是本文的作者,不明白你转载文章为什么搜索位置反而比我原文还要靠前?
对系列文章有何建议吗?另外,请添加原文的链接好吗?
 

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