新药发现史话（三）(Brief History Of Drug Discovery)

　　5、非那西丁与扑热息痛(对乙酰氨基酚)

　　在古老的中世纪时期，仅有的退热药物是一种存在于柳树树皮中的物质(一类叫作水杨酸的物质，后来导致了阿司匹林的发现)和一种存在于金鸡纳树皮里的物质。金鸡纳树皮也是古代西方用来制造抗疟疾药物奎宁的主要原料，奎宁本身也有退热的功效。

　　随着金鸡纳树日益减少，人们开始寻找其替代品。美国化学家Harmon Northrop Morse(1848 –1920)最知名的成就是他对渗透压的研究，但他却是合成对乙酰氨基酚的第一人。1877年，他把对-硝基酚和冰醋酸在锡催化下反应合成了对乙酰氨基酚。

　　苯胺衍生物非那西丁是我们以前常用的APC(aspirin-phenacetin-caffeine)的成分，小时还有这样一句话，“感冒发烧，APC一包”。1887年，非那西丁作为一种去热镇痛剂用于临床。临床药理学家约瑟夫冯梅灵将对乙酰氨基酚与非那西丁的临床效果作了比较，他于1893年发布一份报告，对乙酰氨基酚有产生高铁血红蛋白血症的倾向。于是非那西丁就迅速热卖，而对乙酰氨基酚则慢慢被遗忘。

　　1946年美国止痛与镇静剂研究所(the Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs)拨款给纽约市卫生局(New York City Department of Health)研究止痛剂的问题。伯纳德·布罗迪(Bernard Brodie)和朱利叶斯·阿克塞尔罗德(Julius Axelrod)被分配研究非阿司匹林类退热剂为何产生高铁血红蛋白症(一种非致命的血液疾病)这一副作用。1948年伯纳德和阿克塞尔罗德发现对乙酰氨基酚的解热镇痛作用。 1955年，对乙酰氨基酚在美国境内上市销售，商品名Tylenol。

　　1983年，美国FDA因为非那西丁的致癌性与肾脏损害而禁止其在上市上的流通。但对乙酰氨基酚至今仍是世界销售药。

　　6、硝酸甘油

　　法国化学家Théophile-Jules Pelouze(1807-1867年)是一个工业化学工作者的儿子，曾在多个大学执教。有一段时期，他在意大利都灵大学从事火药棉的研究工作。在他的指导和启发下，他的两个学生在火药方面作出了创造性贡献。其中一个学生Ascanio Sobrero苏布雷罗(1812-1888年)于1947年发明了硝酸甘油，但由于这种东西极不稳定、易于爆炸，苏布雷罗把他的发明隐藏了一年左右，后来又在给朋友的信中极力警告硝酸甘油的危险性。Pelouze的另一个学生Alfred Nobel，即大名鼎鼎的诺贝尔，在1860年代进行了长期的实验，利用硝酸甘油研制出了稳定的火药。

　　有学者发现在封闭实验室处理硝酸甘油及类似物时，会导致突发性剧烈头痛，这表明硝酸甘油具有某种形式的舒张血管作用。并且医生托马斯顿(Thomas Brunton)发现亚硝酸异戊酯可用于治疗胸痛。医生威廉默雷尔(William Murrell)尝试使用硝酸甘油，以缓解心绞痛，降低血压，并证明了头痛发生是因为过量所致。他于1878年开始小规模用硝酸甘油治疗心绞痛，并很快的广泛使用，不过为了避免人们对于火药的恐惧，药物的名称改为glyceryl trinitrate，而不是原来的Nitroglycerin。他于1879年在《柳叶刀》杂志发表了他的临床研究结果。