新药发现史话（四）(Brief History Of Drug Discovery)

　　7、阿托品

　　公元前4世纪的泰奥弗拉斯(Theophrastus)记述了曼陀罗可以治疗伤口、痛风、失眠，当时人们还迷信地认为它是个有魔力“爱情药水”，而其中就有阿托品的成分。从埃及的一种植物天仙子(henbane)提取物中也含有阿托品。让凯撒、安东尼(原凯撒部将，凯撒遇刺后与屋大维、莱彼特斯并称“执政三巨头”，一度是最有希望成为古罗马统治者的人)拜倒的埃极艳后克里奥佩拉，就用它来滴眼，使她的眼睛更诱人。

　　公元1世纪的迪斯科瑞德斯(Dioscorides)发现曼陀罗的葡萄酒有麻醉作用，可用于治疗疼痛或失眠，及手术前处理或烧灼。这些含有阿托品的提取物再结合使用鸦片用来治疗疾病的方法风行整个古代西方医学世界，直到近代才被乙醚，氯仿，和其他现代麻醉剂取代。

　　德国化学家Friedlieb Ferdinand Runge (1795–1867)首先研究了阿托品散瞳的效应。1831年，药剂师Mein成功从植物中得到阿托品纯结晶。而首次合成阿托品是1901年由德国化学家理查德·威斯塔特Richard Willstätter(因研究植物色素于1915年获得诺贝尔奖)完成的。他首先合成托品酮，然后再合成阿托品硫酸盐。但他的合成工艺收率较低，合成托品酮工艺步骤以环庚酮作为起始原料，尽管路线中每一步的产率均较高，但由於步骤较多，使总产率大大降低，只有0.75%。

　　第一次世界大战中，制药业无法满足托品酮的需求。1917年，英国化学家罗伯特·鲁宾逊(因研究植物染料和生物碱于1947年获得诺贝尔奖)发明了简单的托品酮合成法。该法是有机合成中的经典路线之一，仅以结构简单的丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸为原料，在仿生条件下，利用曼尼希反应，仅通过三步反应(一锅反应)就合成了托品酮，而且产率达到17%。

　　8、苯巴比妥

　　1864年12月6日，德国化学家拜耳(Adolf von Baeyer, 1905 年诺贝尔奖化学家得主)利用动物的尿素与丙二酸二乙酯(苹果酸衍生酯)合成了巴比妥酸(Barbituric acid)。关于这个名称的来历，有好几个版本。但当时拜耳并未发现它有什么价值，于是放在了一边。

　　直到1903年，拜尔公司的化学家菲舍尔(Emil Fischer)和上文提到的德国医学家胡思·梅林(Joseph von Mering，切除狗的胰岛后，得到了高血糖的狗，这导致后来胰岛素的发现)发现了二乙基巴比妥可以非常有效地使狗进入睡眠状态。于是拜尔公司很快把它开发为一种新药，用于治疗失眠。它于1904年上市，商品名为Veronal。它是以乙醇钠为催化剂，通过冷凝的二乙基丙二酸乙酯与尿素反应而成。

　　到1904年，菲舍尔等人又相继合成了几个化学结构相关的药物，其中包括苯巴比妥。1912年，拜尔把苯巴比妥作为镇静催眠药推向市场。它一直应用到20世纪60年代，才被后来上市的苯二氮类药物取代。

　　1857年，英国医生查尔斯·洛克在一次学术会议上指出溴化钾的抗惊厥现象，但他困于当时的医学认识，认为溴化钾可以平静性兴奋，所以可以治疗癫痫。在苯巴比妥的抑制癫痫作用被发现前，溴化钾是当时控制癫痫发作的唯一用药，人们用于治疗癫痫与镇静的溴化钾的量达到惊人的水平。虽然溴化钾有严重的有严重的副作用，但每个病人每天都要吃几克溴化钾，一个专科医院的用量每年可达几吨。

　　苯巴比妥推向市场后，一位年轻的医生Alfred Hauptmann发现，癫痫病人服用本药后，癫痫发作次数明显减少了， 它的效果远比溴化钾要好。但他也同时发现，病人一旦断药，癫痫发作会比以前更频繁。在随后的应用过程中，医务工作者又发现，苯巴比妥还可以治疗新生儿黄疸。不过，这种用法于1950年代光疗法发现后中止。

　　附：

　　1940年12月，温斯洛普化学公司(Winthrop Chemical)在生产磺胺噻唑片时，使用了并行的苯巴比妥生产设备，结果使得磺胺噻唑片混有苯巴比妥，每片的苯巴比妥剂量就达到引起成人嗜睡剂量的两倍。这一药物上市后导致数百人死亡，所引发的公众的强烈反应也加快了《良好生产规范》(GMP)的实施。