固体分散技术在药物制剂学研究中的应用

上一篇 / 下一篇  2010-07-02 10:44:54 / 个人分类:药物分析

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 固体分散体是将药物用熔融法、共沉淀法或溶融一溶剂法分散在无生理活性或易溶于水的载体中成为高度分散状态的固体分散物(Solid Dispersions,SDS)的一种制剂技术。本技术在1961年由Sekiguchi等首先提出,并以尿素为载体, 用熔融法制备了磺胺噻唑固体分散体。实验结果表明,口服这种固体分散体以后, 其吸收及排泄均比口服单纯磺胺噻唑增加, 改变了难溶性药物的水溶性和生物利用度; 此后, 人们对固体分散体进行了广泛的研究,其目的是改变难溶性药物的溶解性能, 制备高效及速效制剂。近年来, 固体分散技术越来越受到广大药学工作者的重视, 除了普通制剂中改变药物的溶解性能外,在缓控释制剂领域的研究也日益增多, 有关的技术得以补充、完善, 其用于固体分散体的载体材料也有所扩展,本文就以下几个方面作一概述。

  固体分散体的载体材料及应用

  在固体分散体中, 药物的溶出速度很大程度取决于载体的性质与制备工艺。对载体的要求是: 水溶性、生理隋性、无毒;不与药物发生化学反应, 不影响主药的化学稳定性; 容易使药物呈最佳分散状态; 来源容易, 成本低廉。

  目前, 在固体分散技术中,最常用的载体有水溶性、难溶性、肠溶性及其它几部分。

  1.水溶性载体材料

  制备速释型固体分散体多选用水溶性载体, 常用的有: 聚乙二醇(PEG),聚乙烯聚吡咯烷酮(PVP), 泊洛沙姆188(pluronic F68),有机酸类、糖类和醇类等。以PEG 为载体的固体分散体多采用熔融法制备, 首先将PEG 加热融化, 再将药物溶解于其中, 搅拌均匀后将熔融物快速冷却即得。

  serajuddin等 用熔融法, 先将PEG在高于熔点2℃左右熔化, 再熔解药物于其中, 在室温下将含药载体溶液灌入硬明胶胶囊使其固化, 在人工胃液中, 该胶囊外壳首先溶解, 内容物保持固体状态, 并依溶蚀原理缓慢溶解。固体表面的药物溶解后形成油性层,延缓药物的进一步溶出, 具有缓释作用, 一般情况下, 药物的溶出速度主要依PEG分子量变化而改变, 随着PEG分子量的增大,药物的溶出速度呈逐渐下降的趋势 。最近有文献报道用B-环糊精(B-CD)衍生物可作为固体分散体的载体, 其中2-羟丙基B-CD (2HP-B-CD)极易溶于水(750g/L), 且具有良好的生物安全性。Nagarsenker等分别用2HP-B-CD 和B-CD 为载体制备了酮咯酸固体分散体制剂, 体外实验结果显示,2HP-B-CD提高酮咯酸释放度的作用明显大于B-CD。

  Kirnura等分别以2HP-B-CD 和PVP为载体制备了甲苯磺丁脲固体分散体, 体外结果显示, 以2HP-B-CD 为载体制备的固体分散体的释放明显快于以PVP为载体的固体分散体, 其体内(beagle dogs)实验与体外实验相吻合,在吸收速度与降糖作用方面均有明显提高。Yan等人以熔融法制备了硝苯地平一PEG 600(1:6,w/w) 崮体分散体, 然后用高粘度HPMC (Methocel kl5m)和低粘度HPMC (Methocel kl00)为缓释骨架材料制备多层片, 外层高粘度HPMC与药物之比为1:2(w/w); 内层低粘度HPMC与药物之比也为1:2 (w/w), 内外层重量之比为7:3,混合后压制成片。

  该片体外释放机理为溶蚀与扩散共同作用, 体外释放同体内累积吸收有较好的相关性(Y =0.8635) ,动物试验(beagle dogs)结果显示: 该片与对照片(Adalat GITS 30)相比较其生物利用度提高2.76倍, 维持治疗血药浓度达24h。Kohri等 用HPMC及其酞酸酯(hydroxg propyl methyl cellulos phthalate,HPMCP)作载体,制备了驱虫药丙硫咪唑(albendazole)的固体分散体,溶出速度明显加快,用其制备的颗粒剂,给兔口服后, 其生物利用度比其物理混合物大3倍多。

  2.难溶性载体

  难溶性载体是制备缓释型固体分散体的常用材料, 包括乙基纤维素(EC)和EudragitE、RL、P.S等及脂质类材料。EC 固体分散体常采用溶剂蒸发法制备, 将药物与EC溶解或分散于乙醇等有机溶剂中, 将溶剂蒸发除去后干燥即得。Najib等用此法制备了磺胺嘧啶的EC 固体分散体,体外溶出试验表明, 这种固体分散体中药物按零级动力学释放。Khanfar等报道用EudrgitRs作阻滞剂, 十二烷基硫酸钠(SLS)作释药调节剂制备了缓释吲哚美辛的固体分散体。Chen 等用Eudragit RL作载体, 乙醇溶剂蒸发法制备米索前列醇缓释颗粒型固体分散体, 然后用该颗粒压制成片, 体外实验显示其具有明显的缓释作用, 同时也较大地提高了米索前列醇的稳定性。

  3.肠溶性载体

  肠溶性载体一般选用醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯 (HPMCP)、聚丙烯树脂(Eudragit L、Eudragit S)等。Hasegawa等最早以HPMEP等肠溶材料为载体制备了硝苯啶固体分散体。高桥保志等又用喷雾干燥法制备了双异丙吡胺与几种肠溶材料的固体分散物, 其中药物-EC-HPLCP (1:1:2)的固体分散体, 具有较好缓释效果。刘善奎等 用II号丙烯酸树脂作载体,加入聚乙二醇(PEG)作致孔剂,制备了盐酸尼卡地平的肠溶固体分散体, 达到了肠溶缓释作用,在PH6.8缓冲液中,10h溶出度为48.36% 。

  4.其它:

  Abd-Ei-Baryt蝴等在对酮基布洛芬固体分散体的研究中发现,B-cyclodex-trill, B-CD和乳糖也可作为固体分散体的载体材料,以提高药物的溶出度。近年来,合成交分子材料卡波姆(Carbomer),因其可在水中迅速溶张而并不溶解,被越来越多地用于生物粘附和缓控释骨架材料。Ozeki f201等用多种不同交联度的卡波姆分别与聚氧乙烯(PEO 35000)混合后作载体,制备了非那西丁控释型固体分散体, 结果表明药物的释放与卡波姆的交联度有关,即交联度愈低缓释作用愈明显。据此可以卡波姆的交联度来调控药物的释药速率。

  固体分散体的增溶作用机制及作用特点

  1.增溶作用机制

  对于难溶性药物(溶解度<0.1mgin1),提高药物吸收度首先解决的问题是提高药物的溶解速率。由Noges—W hitney方程式dc/dt=K.S.C (式中dc/dt为药物的溶出速率,K 为溶解速率常数,s为药物表面积,c为药物溶解度)可知: 药物的溶出速率与药物的表面积、溶解度及溶解速率常数成正比关系, 因此提高药物的溶出速率, 可通过增大药物的溶解度(搅拌速度、温度、介质的性质等)和增大药物表面积(颗粒大小等)来解决。固体分散体恰恰是在于载体抑制了已被固体分散法高度分散的粒子聚集趋势(抑晶性),表面积扩大; 另外载体本身对药物的溶出有促进作用, 因此固体分散体较原药物的溶解度大大提高,改善了其溶出速率,促进了药物的吸收和生物利用度。

  2.固体分散体的作用特点

  ① 对于难溶性药物, 可使其以不同状态(分子、胶体、无定形、微晶化等)分散于载体中, 其溶解度及溶出速率大大提高, 从而改善药物的吸收及生物利用度。

  ② 对于小剂量药物, 可使其均匀地分散于载体中,便于服用,均匀度易于控制, 从而使用药更加安全。

  ③ 对于易挥发的液体、气体药物,可使其减少由于挥发造成的浪费, 降低成本,便于贮存。

  ④ 对于稳定性差的药物, 制成固体分散体后可提高药物的稳定性, 更便于制剂的质量控制。

  ⑤ 对于不同用药目的的药物,可选用不同的载体, 可制备成控释、缓释、肠溶等不同剂型。

  结语

  固体分散技术的发展, 是药剂学研究中的新课题, 不论是水溶性药物, 还是难溶性药物均可制备成固体分散体, 后依不同的用药目的而制成各种剂型; 但由于制备过程中所用载体量较大,故多适用于小剂量药物; 另外载体材料的老化现象, 也是不可忽视的问题,因此,在今后的研究中,开发新型载体材料和混合载体的应用,探索新的制备方法以及开发固体分散体更多应用途径,是广大药学工作者积极探索的方向;随着固体分散体的深入研究,必将在药剂学领域中具有更广阔的应用前景。

 

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