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两种基于氧化硅球的pH敏感型药物控释体系

上一篇 / 下一篇  2011-04-01 10:51:48

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这里介绍两种由高强博士发明的pH敏感型药物控释材料。基础材料为介孔氧化硅微球,直径为数百纳米,而且可调。
  2001Vallet首次报道以介孔氧化硅(Mesoporous Silica Nanoparticle, MSN)为载体进行药物缓释(Substained Release)以来,人们对此载体系统进行了广泛而深入的研究。研究主要是集中于以下几方面:(1)以单纯的介孔氧化硅作为药物缓释的载体,初步探索药物释放动力学;(2)对介孔氧化硅进行常规有机改性(如嫁接甲基、氨丙基、羧基等),合成对药物具有高效选择性吸附的载体,通过药物与有机基团亲和力的增强来实现药物缓慢释放;(3) 研究介孔氧化硅的织构参数(如孔径、孔结构、颗粒形貌等)对药物释放速率的影响。这些研究为实现药物在介孔氧化硅载体上的缓释取得了重要进展,尤其是通过 引入特定有机官能团和选择合适的孔道织构(包括孔径及孔道结构)能有效地调变药物的缓释程度,显示出介孔材料在药物缓释应用上的巨大优势。然而,单纯的或 者经常规有机改性(如嫁接甲基、苯基)的介孔氧化硅为惰性载体,虽能延缓药物的释放时间且能调变药物缓释速率,但是对人体生理环境的刺激信号(如pH,温度等)不具备感知和应答能力(即缺乏智能性),而不能将药物以可控的方式释放(Controlled-Release)到指定的地点。
  为了解决上述难题,赋予惰性介孔氧化硅以智能性,从而实现药物在人体生理环境中的靶向释放Target Drug Delivery),一个可行的策略是将刺激敏感聚合物(Stimuli-Responsive Polymer, SRP)包覆在介孔氧化硅表面构成以介孔氧化硅为核,刺激敏感聚合物为壳的包覆结构(MSN/SRP)。其中,介孔氧化硅作为载药仓库,而SRP作为刺激敏感的分子开关,对人体环境的刺激信号(pH,温度等)有明显的响应性,控制药物从MSN核向外释放。基于此思路,人们进行了深入的探索并大致得到两种方案,即层层自组装(Layer-by-Layer表面自由基聚合(Surface RadicalPolymerization)。前种方法基于静电作用将阴/阳离子聚电解质逐层包覆在介孔氧化硅表面。而后种方法是首先在介孔氧化硅外表面嫁接烯键,然后和功能性单体(Functional Monomer)进行聚合反应而实现包覆。非常值得称道的是,MSN/SRP很好地继承了SRP载药体系和MSN载药体系的优点,机械稳定性好而且具有环境刺激应答功能。但是,不论采用层层自组装方法还是表面自由基聚合方法依然存在以下不足:层层自组装法从聚合物出发,通过静电作用将聚合物包覆在介孔氧化硅外表面,但是相对较弱的静电吸引力决定了此包覆过程需多次进行(阴、阳离子聚合物交替),使得操作繁琐;而表面自由基聚合法实施聚合物对介孔氧化硅的包覆是从单体出发,将单体引发后由表面聚合反应达到目的,但是单体通常会发生自聚,导致包覆体和单体自聚物分离困难。深 入分析这两种方法特别是前种方法的特点和不足,我们获得一条重要的思路:如果能制备分子链上带有锚定基团(Anchor Group)的智能聚合物,然后利用锚定基团能选择性地和氧化硅表面(-SiOH)形成共价键的特点,则可一步将智能聚合物包覆在介孔氧化硅外表面。这不 仅避免了“层层自组装”因弱的组装作用力(静电力)而需多层包覆的繁琐,同时也避开了“自由基聚合”过程中产生大量自聚体的麻烦。因此产生了下面第一种控释材料。
  第一种是pH敏感型聚合物包覆介孔氧化硅微球。所用聚合物为实验室合成的poly(methacrylic acid-co-vinyl triethoxylsilane),其包覆过程和药物控释过程见下面示意图。文章发表在Journal of Physical Chemistry C,见附件1。
图1.MSS/PMV控释体系
  除 了采用如上所述的“智能聚合物包覆介孔氧化硅(外表面)”以外,另一个非常可取的办法是:在介孔氧化硅孔口嫁接智能有机小分子。其中,介孔氧化硅作为载药 “仓库”;而智能有机小分子作为刺激敏感的分子开关,对人体环境的刺激信号(如pH)有明显的响应性,控制药物从介孔氧化硅孔道对外释放。这就是下面第二种控释体系。
  第二种是孔口嫁接多胺链的介孔氧化硅球我们选定的智能有机小分子是二乙烯三胺基丙基三甲氧基硅烷, 据Ramón等报道,它对溶液的pH值具有明显的应答功能:当pH值较低时,二乙烯三胺基丙基链(称为“3胺链”)链之间通过氢键作用相互靠近;当pH较 高时,3胺链链之间因静电斥力作用而相互远离。一旦将其嫁接在介孔氧化硅孔口,且介孔孔径调节到合适,则介孔氧化硅具有 “分子开关”性能其制备过程和药物控释机理见下面示意图。文章发表在Langmuir,见附件2。
附件2:
 
图2. 分子开关修饰的MSS
  介孔氧化硅微球作为以上两种药物控释材料的基础材料,其可控合成当属不易,因为必须在保证孔径一致的前提下,合成不同直径的氧化硅微球,这花费了徐武军博士大约一年的时间。文章发表在Powder Technology,见附件3。
附件3:
  希望氧化硅基介孔材料用于药物控释能有光明的前景。

TAG: ph敏感型 氧化硅球 药物

 

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