中药制药的前处理工艺技术

上一篇 / 下一篇  2011-05-24 09:00:35

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1.1中药制药的前处理工艺技术
     1.1.1粉碎技术
     粉碎是中药前处理过程中的必要环节。通过粉碎,可增加药物的表面积,促进药物的溶解与吸收,加速药材中有效成分的浸出。根据中药不同来源与性质,粉碎可采用单独粉碎、混合粉碎、干法粉碎和湿法粉碎等方法。对一些富含糖分,具一定粘性的药材可采用传统粉碎方法如串料法;对含脂肪油较多的药材可用串油法;对珍珠、朱砂等可采用“水飞法”;对热可塑性的物料可采用低温粉碎等方法。
     近年来,超微细粉化技术在中药粉碎中的应用日趋增多,运用超声粉碎、超低温粉碎等现代超细微加工技术,可将原生药从传统粉碎工艺得到的中心粒径150~200目的粉末(75μm以下),提高到现在的中心粒径为5~10μm以下,在该细度条件下,一般药材细胞的破壁率≥95%。这种新技术的采用,不仅适合于各种不同质地的药材,而且可使其中的有效成分直接暴露出来,从而使药材成分的溶出和起效更加迅速完全。由于超微细粉化技术是采用超音速气流粉碎,冷浆粉碎等方法,与以往的纯机械粉碎方法完全不同,在粉碎过程中不产生局部过热,且在低温状态下进行,粉碎速度快,因而最大程度地保留了中药材中生物活性物质及各种营养成分,提高了药效。将中药珍珠、炉甘石分别采用气流超细和球磨粉碎的方法,并从粉碎时间、粒度上加以比较,结果气流超细粉碎的粉碎时间仅为原来的1/30左右,而粒度则增加了3倍左右[1]。将两种不同粉碎技术加工的原生药材制成的治疗痛经中药制剂——诚年月泰和治疗糖尿病的糖泰胶囊进行了药效学比较研究发现,在镇痛、改善微循环、降血糖等方面采用微粉技术加工原生药制成的作用强度显著大于传统粉碎技术加工原生药制成的制剂[2]。中药有效成分的溶出速度往往与药物粉碎度有关,而中药有效成分的溶出速度与药物在体内的生物利用度之间常存在着一定的相关性。对不同粉碎度的三七进行了体外溶出度试验,结果表明三七药材45min溶出物含量和三七总皂甙溶出量大小顺序为:微粉>细粉>粗粉>颗粒[3]。
     中药超细粉化的研究开发刚刚起步,常用于一些作用独特的传统名贵细料中药,如:西洋参、珍珠等的粉碎。这些滋补保健中药经微粉化后可使利用率大大增加。
     目前中药生产中应用的粉碎机械有SF-170、SF-170-3、SF-200等锤击式粉碎机;YF-130、YF-240等风选式粉碎机;30B、30BⅡ万能粉碎机;F-400、FS-320、721型柴田式粉碎机;SQA、SQB球磨机;新型无尘粉碎机等等。
     1.1.2浸提技术
     中药传统的浸提方法有煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、水蒸气蒸馏法[4~7]等。我国古代医籍中就有用水煎煮、酒浸渍提取药材的记载。50年代,全国兴起的中药剂型改革高潮中,基本上是使用煎煮法、浸渍法、回流法、渗漉法等浸提方法制备合剂或口服液。近20年来,科技人员对传统浸提方法工艺参数进行了较为系统的考查,建立了目前公认的参数确定方法。即以指标成分的浸出率为指标,通过正交设计、均匀设计、比较法等优选浸提工艺条件,确定参数。
     据《中国药典》1990年版一部和卫生部《药品标准》,中药成方制剂1-9册,共收载中成药1945种,其中采用水煎煮浸提工艺的多达826种,占42.5%。《中国药典》1995版一部收载中成药398种,采用煎煮法的有100种,占总数的25.1%。可见煎煮法仍是最常用的浸提方法之一[4-5]。有人对98种常用中药饮片和10个不同处方,以煎出物干重为指标,对煎煮法的药量、煎出液、浸出率关系进行了考察[6];也有人对水煎煮法提取效率进行了研究,以汤剂的浸出率为指标,经测定发现传统煎药法的浸出率仅为55.5%[7]。
     随着科学技术的进步,在多学科互相渗透对浸提原理及过程深入研究的基础上,浸提新方法、新技术,如半仿生提取法、超声提取法、超临界流体萃取法、旋流提取法、加压逆流提取法、酶法提取等不断被采用,提高了中药制剂的质量。
     半仿生提取法:1995年张兆旺等[12]提出了“半仿生提取法”的中药提取新概念。即从生物药剂学的角度,将整体药物研究法与分子药物研究法相结合,模拟口服给药后药物经胃肠道转运的环境,为经消化道给药的中药制剂设计的一种新的提取工艺。即先将药料以一定pH的酸水提取,继以一定pH的碱水提取,提取用水的最佳pH和其它工艺参数的选择,可用一种或几种有效成分结合主要药理作用指标,采用比例分割法来优选。以芍药甙、甘草次酸为指标比较芍甘止痛颗粒“半仿生提取法”和传统水煎煮法的提取率,结果“半仿生提取法”优于传统水煎煮法。以小檗碱、黄芩甙、栀子甙为指标,考查寒痛定泡腾冲剂4种提取方法,结果半仿生提取法>半仿生提取醇沉法>水提取法>水提取法醇沉法。以补骨脂素、五味子乙素、吴茱萸碱为指标成分,比较四神茶剂4种提取方法,结果3种成分提取总量以半仿生提取法最优。以乌头总生物碱为指标比较川乌两种提取方法的提取率,结果显示半仿生提取法乌头总生物碱、酯型乌头生物碱的含量较传统水煎法高[13~16]。
     超临界流体萃取法(SFE):早在1879年,超临界流体对许多物质具有溶解能力的现象就被Hanuary和Hogath发现,但直到本世纪60年代才有应用研究。我国科技工作者在80年代将超临界萃取法引入,并进行菜籽油的萃取研究[17]。90年代该技术开始被引进用于中药提取领域。超临界流体萃取法是利用超临界状态下的流体为萃取剂,从液体或固体中萃取中药材中的有效成分并进行分离的方法。CO2因其本身无毒、无腐蚀、临界条件适中(7.488Mpa,304.15K)的特点,成为超临界流体萃取法最为常用的超临界流体(SF)。1989年于恩平等[18]介绍了关于超临界流体萃取过程中使用夹带剂,即萃取时加入具有良好溶解性能的溶剂,如乙醇、丙酮等,不仅改善和维持萃取选择性,而且提高难挥发溶质的溶解度。由于夹带剂的使用,超临界CO2萃取技术在中草药有效成分提取中的应用范围得到了扩展。用SFE-CO2从新疆紫草中提取萘醌色素,全过程仅2h,提取效率较传统石油醚等溶剂提取法高[19];采用SFE-CO2法从东北野生月见草种子中提取月见草油,结果表明其月见草精油的色泽和透明度,γ-亚麻酸的含量均优于溶剂法[20];用SFE-CO2从当归尾中萃取挥发油,挥发油收率为1.5%,亚油酸、藁本内酯、棕榈酸为其主要成分,含量可分别达56.74%,19.82%及14.20%。其中乙酸等28个成分为首次从该植物中分离到[21]。用SFE-CO2技术萃取飞龙掌血根平的香豆素类化合物,表明该法对不稳定化合物的提取较为优越[22]。用SFE-CO2技术对黄花藁进行提取,从中提取分离出十八醇和β-谷甾醇[23]。应用SFE-CO2技术从广藿、肉桂、厚朴中提取广藿油、肉桂油及厚朴酚;从马蓝、松蓝和蓼蓝中提取靛玉红[24-25];采用SFE-CO2技术,加氨水碱化,并用丙酮为夹带剂,从马钱子中提取士的宁[26]。以乙醇为夹带剂,萃取压力20Mpa,温度40℃,SFE-CO2萃取丹参脂溶性成分,丹参酮Ⅱa含量高达40%[27]。
     应用超临界CO2萃取的优点是[28]:①操作范围广,便于调节。最常用的操作范围是压力8~30Mpa,温度35~80℃;②选择性好,可通过控制压力和温度,改变超临界CO2的密度,从而改变其对物质的溶解能力,有针对性地萃取中草药中某些成分;③操作温度低,在接近室温(31.06℃)条件下萃取,尤适宜于热敏性成分的提取。萃取过程密闭、连续进行,排除了遇空气氧化和见光反应的可能性,使萃取物稳定;④从萃取到分离可一步完成。萃取后CO2不残留于萃出物;⑤CO2价廉易得,可循环使用。⑥可以调节萃出物的粒度,即可借超临界流体的核晶作用,使萃出物达到期望的粒度和粒度分布。
     SFE-CO2技术也有一定的局限性。总体来说,它较适用于亲脂性、分子量较小物质的萃取,对极性大、分子量太大的物质如甙类、多糖等,要加夹带剂,并在很高的压力下进行,给工业化带来一定的难度。该设备一次性投资大,也对其普及带来一定的限制[29]。
     超声提取法:超声提取法是利用超声波增大物质分子运动频率和速度,增加溶剂穿透力,提高药物溶出速度和溶出次数,缩短提取时间的浸提方法。用超声提取法从黄芩中提取黄芩甙,提高了黄芩甙的得率[30]。将当归流浸膏制备的渗漉法工艺改进为超声(超声波发生器工作频率26.5±1KHz,输出功率250W),低温(45℃)浸提,提高了提取物中阿魏酸的含量。用超声提取法对胶股蓝总皂甙的提取研究表明,超声法(高频)>超声法(低频)>回流法。应用超声从槐米中提取芦丁成分研究表明总提取率达99.82%;用20KHz超声波提取穿山龙中薯蓣皂甙30min与浸泡24h提取率相同(8.12%)[31~33]。海藻多糖一般采用水煎煮醇沉法,提取转移率很低。中科院化冶所生化工程国家实验室,正在研究超声波用于海藻多糖的破碎浸提过程,并同时研究解决超声波应用的工程化大问题,以期扩大超声波在海洋活性物质提取中的应用[34]。
     加压逆流提取法:此法是将若干提取装置串联,溶剂与药材逆流通过,并保持一定接触时间的方法。用此法可使冬凌草提取液浓度增加19倍,而溶剂及热能单耗分别降低40%和57%[35]。
     酶法:中药制剂中的杂质大多为淀粉、果胶、蛋白质等,可选用相应的酶予以分解除去。针对根中含有脂溶性、难溶于水或不溶于水成分多,通过加入淀粉部分水解产物及葡萄糖苷酶或转糖苷酶,使脂溶性或难溶于水或不溶于水的有效成分转移到水溶性苷糖中。酶反应较温和地将植物组织分解,可较大幅度提高效率。在国内,上海中药一厂应用酶法成功制备了生脉饮口服液[36]。
     旋流提取法:采用PT-1型组织搅拌机,搅拌速度为8000r/min。原料不必预先加以粉碎。提取用水温度分别为20℃和100℃,处理时间20-30min。旋流法(8000r/min)提取侧金盏花,对提取液中黄酮类化合物、皂甙、有机酸等进行分析,表明旋流法的提取效率提高[37]。
     1.1.3分离纯化技术
     分离纯化技术是改变传统中药制剂“粗、大、黑”的关键。常见的分离方法有沉降分离法、滤过分离法、离心分离法。常见的精制方法有水提醇沉法(水醇法)、醇提水沉法(醇水法)、酸碱法、盐析法、离子交换法和结晶法。水提醇沉法是目前应用较广泛的精制方法。《中国药典》现行版所载玉屏风口服液、抗感颗粒都用本法进行精制;医院制剂以及营养保健口服液中很大一部分都应用了水提醇沉法。然而在长期的应用中,也发现存在不少问题[38]。一是成本高,二是药物成分如生物碱、甙类、有机酸等有效成分均有不同程度的损失[39],而多糖[40]和微量元素[41~42]的损失尤为明显。
     近年来出现了一些分离和精制的新方法。如絮凝沉淀法、大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法等。
     絮凝沉淀法是在混悬的中药提取液或提取浓缩液中加入一种絮凝沉淀剂以吸附架桥和电中和方式与蛋白质果胶等发生分子间作用,使之沉降,除去溶液中的粗粒子,以达到精制和提高成品质量目的的一项新技术。絮凝剂的种类很多,有鞣酸、明胶、蛋清、101果汁澄清剂、ZTC澄清剂、壳聚糖等。
     用鞣酸和明胶精制小儿抗炎清热剂水提液,成品稳定性也好,色泽棕红,澄明度好,室温存放2天,无明显沉淀出现,且临床使用观察疗效优于原汤剂[43];用絮凝沉淀法制备生脉饮,测定其可溶性固体量,该法不减少溶液中可溶性固体量,并能保证制剂疗效[44];用明胶丹宁絮凝剂与负电荷杂质如树胶、果胶、纤维片等在酸性下凝结沉淀,可使药液澄清[45]。加入蛋清絮凝剂沉降药酒中的胶体微粒和大分子物质,可减少药酒中沉淀物的出现,从而提高药酒的澄明度[46]。用101果汁澄清剂澄清黄芪、茯苓药液,通过对树脂酸,有机酸的检识以及总酸等含量测定。结果表明,可完整的保留药液成分及口味[47]。将101果汁澄清剂用于玉屏风口服液的澄清,经与醇沉法比较了氨基酸、多糖、黄芪甲甙、总固体的量,前者能更好的保留有效成分,降低生产成本和周期[48]。将ZTC澄清剂用于八珍口服液的制备,并与醇沉法比较,结果表明可较好的保留中草药的指标成分[49]。
     壳聚糖又称可溶性甲壳素,是甲壳素的脱乙酰衍生物,是一种新型的絮凝澄清剂。用壳聚糖澄清单味白芍提取液,能很好的保留其中芍药甙[50]。考察80味不同成分、不同药用部位药材的澄清范围,对其中部分单味药材进行TLC鉴别及含量测定,并将絮凝液与水煎液、醇沉液作比较,结果表明壳聚糖絮凝剂用于大部分单味中药浸提液均能起到一定澄清作用,保留其中大部分有效成分,并能明显提高多糖和有机酸的转移率[51]。用絮凝法制备而成的丹参口服液[52]、黄芪口服液[53]、平疣口服液[54]、抗感颗粒[55]等在保留指标成分及制剂稳定性方面均取得良好的效果,其疗效优于醇沉法。用此法制成的鼻炎糖浆,液体澄明、色泽棕红,具有清香,室温放置14天,基本无沉淀。有关壳聚糖的吸附性能有人作了进一步研究,探讨了用絮凝沉淀法制备丹参口服液时,壳聚糖的用量、溶液pH、搅拌工艺等条件与其絮凝效果的关系[52],壳聚糖的吸附容量随时间变化的关系及饱和吸附容量等问题[56]。
     大孔吸附树脂是近代发展起来的一类有机高聚物吸附剂,70年代末开始将其应用于中草药成分的提取分离。中国医学科学院药物研究所植化室试用大孔吸附树脂对糖、生物碱、黄酮等进行吸附,并在此基础上用于天麻、赤勺、灵芝和照山白等中草药的提取分离,结果表明大孔吸附树脂是分离中草药水溶性成分的一种有效方法[57]。用此法从甘草中可提取分离出甘草甜素结晶[58]。以含生物碱、黄酮、水溶性酚性化合物和无机矿物质的4种中药有效部位的单味药材(黄连、葛根、丹参、石膏)水提液为样本,在LD605型树脂上进行动态吸附研究,比较其吸附特性参数。结果表明除无机矿物质外,其它中药有效部位均可不同程度的被树脂吸附纯化[59]。不同结构的大孔吸附树脂对亲水性酚类衍生物的吸附作用研究表明不同类型大孔吸附树脂均能从极稀水溶液中富集微量亲水性酚类衍生物,且易洗脱,吸附作用随吸附物质的结构不同而有所不同,同类吸附物质在各种树脂上的吸附容量均与其极性水溶性有关[60]。用D型非极性树脂提取了绞股蓝皂甙,总皂甙收率在2.15%左右[61]。用D1300大孔树脂精制“右归煎液”,其干浸膏得率在4~5%之间,所得干浸膏不易吸潮,贮藏方便,其吸附回收率以5-羟甲基糖醛计,为83.3%[62]。用D-101型非极性树脂提取了甜菊总甙,粗品收率8%左右,精品收率在3%左右[63]。用大孔吸附树脂提取精制三七总皂甙,所得产品纯度高,质量稳定,成本低[64]。将大孔吸附树脂用于银杏叶的提取,提取物中银杏黄酮含量稳定在26%以上[65]。用大孔吸附树脂分离出的川芎总提物中川芎嗪和阿魏酸的含量约为25%~29%,收率为0.6%[66]。另外大孔吸附树脂还可用于含量测定前样品的预分离[67~68]。
     超滤是一种膜分离技术,根据体系中分子的大小和形状,通过膜的筛分作用,在分子水平上进行分离,能够分离分子量为1000~1000000道尔顿的物质,起到分离、纯化、浓缩或脱盐作用。目前,在中药制剂中的应用主要是滤除细菌、微粒、大分子杂质(胶质、鞣质、蛋白质、多糖等)。1~3万分子量超滤膜可以制备注射用水、输液及中药注射液,5~7万分子量超滤膜可以制备口服液和固体制剂[69-71]。超滤法制备中药注射液工艺简单,具有提高中药注射剂的澄明度,去除杂质和热源,保留更多有效成分以及部分脱色的特点[72]。如抗厥注射液(复方山茱萸制剂)[73]、刺五加注射液[74]、丹参注射液[75]的制备工艺均可采用超滤法。应用超滤法澄清和精制生脉饮口服液,在澄清度、去杂降浊效果、有效成分含量等方面的考察显示与原工艺相比本法更能去除杂质,保留有效成分[76]。用超滤法制备神宁胶囊,与醇沉相比能减少中药用量,且有效成分损失少、工艺流程缩短[77]。应用中空纤维素超滤器,对原料水提液过滤后,以2万截流分子量可制备南方参茶[78]。将超滤法与醇沉法对金银花中绿原酸的影响进行比较,并测定含量与超滤体积的关系,显示1.25倍体积超滤能够基本保留有效成分[79]。
     高速离心法是以离心机为主要设备,通过离心机的高速运转,使离心加速度超过重力加速度的成百上千倍,而使沉降速度增加,以加速药液中杂质沉淀并除去的一种方法。沉降式离心机分离药液具有省时、省力,药液回收完全,有效成分含量高、澄明度高的特点,更适于分离含难于沉降过滤的细微粒或絮状物的悬浮液[80]。在壮腰健肾口服液制备中应用超速离心法,使产品稳定,久置不混浊,同时又避免了药液反复浓缩、转溶使有效成分受热破坏所造成的含量降低[81]。高速离心法制备的清热解毒口服液与水沉法进行比较,检测其黄酮含量,结果表明,高速离心工艺流程短、成本低、有效成分损失少,成品色泽深且澄明,黄酮含量显著高于水醇法[82]。
     分子蒸馏技术[83]属于一种高新技术。在分离过程中,物料处于高真空、相对低温的环境,停留时间短,损耗极少,故分子蒸馏技术特别适合于高沸点、低热敏性物料,尤其是香味、有效成分的活性对温度极为敏感的天然产物的分离,如玫瑰油、藿香油、桉叶油、山苍子油。该技术生产的产品不足20种,在我国属起步阶段,但随着分子蒸馏装置的国产化,必将加快推广应用。
     在提取和精制过程中还可以选用两种以上工艺联用,以取得更好的效果。将经ZTC澄清剂处理过的药液再用大孔吸附树脂吸附洗脱,得到质量稳定的银杏叶提取物(GBE),其黄酮和内脂分别达26%和6%以上[84]。用大孔树脂吸附与超滤技术联用对六味地黄丸进行精制,提取物重量只有原药材的46%,而98%的丹皮酚和86%的马钱素被保留[85]。
     用吸附澄清-高速离心微滤法制备菖蒲益智口服液,可以更好地除去杂质,选择性保留有效成分,其中人参皂甙Rg1与总多糖均较醇沉工艺有所提高,并且缩短了工艺周期,实现了中药口服液的连续无醇化生产[86]。
     1.1.4浓缩干燥技术在工业生产中,若被蒸发液体中有效成分耐热,在溶剂无燃烧性、无毒害的情况下可采用常压蒸发。工厂多采用敞口倾倒式夹层蒸发锅;为防止或减少热敏性物质的分解,则可采用减压蒸馏装置。近年来,薄膜蒸发技术日趋完善。进行薄膜蒸发的方式有两种:一是使药液快速流过加热面进行蒸发。如利用降膜式蒸发器、刮板式薄膜蒸发器进行的蒸发技术。如采用离心薄膜蒸发器浓缩药液的初步研究,选择影响浓缩的主要因素,以蒸发量、浓缩比和产品的主要成分含量作为考察指标,通过正交试验优选了板兰根冲剂、麻黄石甘汤、脉安冲剂等产品的最佳工艺[87]。二是使药液剧烈地沸腾,产生大量泡沫,以泡沫的内外表面为蒸发面而进行蒸发,如升膜式蒸发器。多效蒸发技术,由于二次蒸汽的反复利用,可为生产厂家节省能源。多效蒸发器按加料方式有:顺流式、逆流式、平流式、错流式等四种。
     采用渗漉-薄膜蒸发连续提取法、渗漉法和回流法进行吴茱萸总生物碱的提取,以总生物碱为指标,比较不同提取方法对总生物碱含量的影响以及各种提取方法的溶剂耗用量和提取时间的长短。结果表明:渗漉-薄膜蒸发连续提取法不仅能提尽总生物碱,且溶剂耗用量小,提取时间也最短[88]。
     近年来,许多适宜中药生产的干燥设备问世,提高了干燥效率和干燥物的质量。
     用远红外元件加热干燥时,因所辐射出的能量与大多数被辐射物的吸收特性相一致,故吸收率大,效果好,耗能少,质量高,成本也低[89]。YHW806A型远红外辐射干燥箱,可适用于中、小型制药厂对药物包装容器、药物的原辅料,制剂的半成品和成品的干燥和灭菌[90]。
     带式干燥器,为接触式干燥技术,适用于药用植物的原料,其特点是在温度适宜的条件下进行,原料中的有效成分不易被破坏[91];沸腾干燥是利用热空气流使湿颗粒悬浮,呈“沸腾状”,热空气在湿颗粒间通过,在动态下进行热交换,带走水汽而达到干燥。沸腾干燥效率高,速度快,干燥均匀,产量大,适于大规模生产,主要用于片剂、颗粒剂制备过程中的制粒干燥,现也有报道用于丸剂的干燥。
     喷雾干燥是流化技术用于液态物料干燥的一种方法。因是瞬间干燥,特别适用于热敏性物料;产品质量好,保持原来的色香味,且易溶解。目前有利用喷雾干燥来制备微囊的报道,它是将心料混悬在衣料的溶液中,经离心喷雾器将其喷入热气流中,所得的产品是衣料包心料而成的微囊,这种微囊粉末可采用于直接压片,也可制备胶囊剂、糖浆剂或混悬剂。
     冷冻干燥是将被干燥液体物料冷冻成固体,在低温减压条件下利用冰的升华性能,使物料低温脱水而达到干燥的一种方法。由于物料在高度真空及低温条件下干燥,故对某些极不耐热物品的干燥很适合。王大林报道了[92]一种喷雾通气冻干新技术,是利用冷的空气或氮气作为介质,迅速流经冻结物使水升华,喷雾冻干制得的产品微粒小,干燥快、时间短、均匀,流动性好,并具良好的速溶性。近年来,对膏状物料和粘稠物料干燥的研究,引起了足够的重视。流态化技术、喷射技术、惰性载体技术,则是在此研究基础上发展起来的。旋转闪蒸干燥机、热喷射气流干燥机、惰性载体干燥机均适合热敏性物料和膏状物料的干燥。这些新的研究结果若用于中药制剂生产,将大大改善中药加工的技术水平,提高生产效率。
     1.2中药制剂工艺技术
     1.2.1制粒技术
     湿法制粒技术在50年代制备中药冲剂、片剂时应用最多,所用辅料常局限于淀粉、糖粉、糊精。按浸膏比例、浸膏的稠度等凭经验确定辅料用量,因而制备的颗粒质量不稳定。近20年来,科研人员通过正交设计、均匀设计等优选试验来考察辅料种类、用量、混合辅料比及制粒搅拌时间等因素对颗粒质量的影响,以颗粒得率、流动性、脆碎度等指标评价、筛选湿法制粒的技术参数。用单因素和正交试验筛选生脉饮颗粒的处方工艺,以稀释剂为乳糖-微晶纤维素-三硅酸镁(12:5:3),粘合剂为5%PVP溶液,用量25ml,搅拌时间150秒为好[93]。
     流化床制粒技术(一步制粒技术)流化床制粒技术的特点,大大减少辅料的用量,浸膏在颗粒中的含量可达50%~70%,颗粒在沸腾状态下形成,表面圆整,流动性好。同时由于制粒过程在密闭的制粒机内完成,生产过程不易被污染,成品质量能得到更好的保障。
     上海中药二厂采用流化喷雾干燥制粒技术改进银翘片工艺,不但减少了制粒工序,而且制得的颗粒疏松,呈多孔状,压片后硬度高,崩解快,提高了片剂质量[94]。采用喷雾制粒技术制备低糖型慈禧春宝冲剂,与传统方法比较,平均用糖量降低60%以上,且成品质量稳定[95]。研究流化床制粒技术工艺变量对颗粒成形物理性质的影响,以颗粒粒度分布、颗粒的脆碎率、颗粒的流率为指标,考查了浸膏液的喷入速度、喷雾压力、进气温度及喷嘴位置等变量因素,为了解和掌握中药流化状喷雾制粒技术最佳工艺参数提供指导[96]。
     快速搅拌制粒技术是利用快速搅拌制粒机完成的制粒技术。通常将放有固体物料(辅料)的盛器提升密闭,由加料口加入中药浸膏,开启三向搅拌叶以一定的转速转动,使物料从盛器的底部沿壁抛起旋转的波浪,其波峰通过以高速旋转的刮粒刀,被切割成带由一定棱角的小块,小块间相互摩擦,最后形成球状颗粒。该法制成的颗粒均匀、圆整,辅料用量少,制粒过程密闭,快速。
     应用快速搅拌制粒技术制备中药冲剂,中药提取后制成比重1.2-1.4的浸膏,以浸膏-淀粉-糊精(1.12:1:1)的比例,快速搅拌制粒机搅拌10min后,即可得到颗粒;采用均匀设计和非函数数据处理法——模式识别法,对快速搅拌制粒制备颗粒技术进行了优化,确定了搅拌制粒机和物料普适性参数的最佳值,即以产率为指标确定物料比重、搅拌时间、搅拌浆与制粒刀等因素的技术参数[97~98]。
     干法制粒技术可通过滚筒平压制粒机完成。具一定相对密度的中药提取液,经喷雾干燥得到干浸膏粉,添加一定辅料后,以滚筒平压制粒机制粒。该法所需辅料少,一般干浸膏粉加0.5-1倍辅料即可。然而亦应注意,经喷雾干燥所得干浸膏引湿性强。因此,应用该法的应用关键是寻找适宜的辅料,辅料既要有一定的粘合性,又不易吸潮,如乳糖、预胶化淀粉,甘露醇,水溶性的丙烯酸树脂及纤维素衍生物等[100]。
     1.2包衣技术包衣工艺始于我国的丸剂,是在固体药物表面包上适宜材料的衣层,使药物与外界隔离。欧洲在19世纪中叶研制出糖衣片,至今已有一百五十余年的历史
     包衣可分为药物衣、糖衣、薄膜衣等。药物衣的包衣材料是处方药物,如中药水丸可包朱砂衣、黄柏衣、雄黄衣等。
     糖衣以蔗糖为主要包衣材料。有一定的防潮、隔绝空气的作用,能掩盖药物的不良气味,可改善外观,易于吞服。这是目前制剂生产中一种常见的方法。《中国药典》现行版中所载冠心片、鼻炎片、利胆排石片等数十种片剂均要求包糖衣。
     薄膜衣是以聚合物为包衣材料。1930年有了首次报道,五十年代以后,该技术被应用于制药工业中,但由于包衣材料及设备条件的不适应,其发展受到了一定的限制。近年来,随着各种新型高分子聚合物的诞生及高效包衣锅的研制成功,薄膜包衣技术迅速发展,有逐渐取代糖衣工艺的趋势。与糖衣相比具有生产周期短;用料少,片重增加小;衣层机械强度好,对药物崩解影响小等优点。
     我国传统的中药片剂、丸剂、颗粒剂多存在吸湿性强,易裂片、霉变的缺点。薄膜包衣技术的发展为克服上述难题找到了出路,为提高中药制剂质量开辟了新的途径。将妇科十味片、心可舒片、千金片用Ⅵ号丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素进行薄膜包衣,并与糖衣片作了比较[100~102],结果表明薄膜包衣工艺简单,包衣时间短,成本低且无粉尘;成品增重少,防潮性能好,药物稳定性及生物利用度均优于糖衣片。中药全浸膏片在全薄膜包衣过程中会出现浸膏软化,导致包衣后片面出现凹点等问题。用Ⅱ号丙烯酸树脂和羟丙基甲基纤维素半薄膜包衣的方法解决了全浸膏片不易受热,硬度、支撑力不够的问题,此法也适用于易被有机溶媒浸蚀的片芯[103]。经薄膜包衣后的冲剂颗粒剂均匀无糖,崩解快,易吸收,且服药体积小,病人乐于接受。如丙烯酸树脂IV用于鸢都感冒冲剂的包衣,效果令人满意[104]。味苦难以吞服的颗粒剂,包衣时添加少许矫味剂,效果更佳。用羟丙基甲基纤维素在新雪丹颗粒的生产中用此法包衣,取得了满意的效果[105]。
     包衣后的颗粒剂也可装在胶囊中使用。用Ⅵ号丙烯酸树脂将薄膜包衣技术用于金蟾定痛微粒丸,解决了组方中成分易氧化变色的问题,同时也克服了传统方法盖面带来上色不均匀,崩解慢以及吸潮等现象[106]。上海中药三厂在乌鸡白凤丸(浓缩丸)的生产中也进行了尝试。随着高分子学科的发展,新的薄膜包衣材料不断出现。传统薄膜包衣材料主要有胃溶和肠(小肠)溶型,随着新的pH敏感包衣材料的合成也使大肠和结肠定位给药成为可能。通过选择包衣材料和设计包衣处方,可使形成的包衣膜在一定的pH范围内溶解或崩解,也可控制膜的渗透性使包衣的药物在体内逐步释放出来,达到恒释、缓释、速释的目的,或者将药物制成在作用点释放的定位片以及将药物确切送入靶组织的靶向制剂。这些都使薄膜包衣具有强大的生命力和广泛的发展前景。
     1.2.3固体分散技术
     Sekiguchi等在60年代首先提出固体分散物概念,他们以尿素为载体,用熔融法制备了磺胺噻唑固体分散物。口服这种固体分散物,药物吸收、排泄量均比口服单纯磺胺噻唑增加。此后,人们对固体分散物进行了广泛的研究。
     固体分散物指药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在某一固态载体中的体系。水溶性和亲水性很强的物质常作为固态分散物载体,以增加一些难溶性药物的溶解度和溶解速率,增加药物口服后的生物利用度。药物在载体中分散的状态分为简单低共熔混合物、固溶体、偏晶体、玻璃态固溶体和分子复合物等。常用于增溶作用的载体有水溶性聚合物,如PVP、PEG等;水溶性小分子化合物,如糖类物质蔗糖、葡萄糖等,有机酸类物质枸橼酸、琥珀酸等;其它亲水性辅料,如改性淀粉、微晶纤维素等[107]。
     80年代以来,也有应用一些水不溶性载体或难溶性材料作为药物的载体,阻止药物的释放,以达到缓释或控释的目的。用于该目的的材料有水不溶性聚合物,如乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂等;脂质物如胆固醇、棕榈酸甘油酯等[108]。
     固体分散物的常用制备方法有:熔融法,溶剂法,熔融溶剂法,表面分散法等。
     采用熔融法制备中药滴丸,如苏冰滴丸、香连滴丸、复方丹参滴丸等是固体分散技术在中药制剂中的典型应用。
     以PEG-6000与卵磷脂为载体,采用溶剂法制备了青蒿素固体分散物,X射线衍射图谱表明青蒿素以非晶体状态存在,该固体分散物显著增加青蒿素的体外溶出速率[109]。
     1.2.4包合物技术
     β-环糊精包合物是一种超微型药物载体。其原料是环糊精(CD),药物分子被包合或嵌入环糊精的筒状结构内形成超微粒分散物。因而,β环糊精包合物分散效果好,易于吸收,释药缓慢,副反应低。特别对中药中易挥发性成分经包合后,可大大提高保存率,并能增加其稳定性。
     以紫苏叶挥发油、细辛挥发油的保存率作为评价指标,从生产角度研究挥发油β-环糊精包结物在颗粒剂生产中的应用,并采用正交法考查不同喷雾干燥条件对挥发油保存率的影响,挥发油保存率可达86.6%[110]。
     β-环糊精包合技术制备冰片和蟾酥的包合物,并按比例取代冰片和蟾酥入药,制备六神丸,经质量检查、稳定性实验、刺激性试验和体外溶出试验,结果表明用β环糊精包合物制备的六神丸较好地保存了挥发性的冰片,减少了蟾酥的刺激性,且体外溶出较快,优于按原工艺制备的六神丸[111]。
     1.2.5微型包囊技术
     微型包囊技术是利用高分子材料(通称囊壁),将药粉微粒或药液微滴(通称囊心)包埋成微小囊状物的技术,其制品称为微囊剂。药物微囊化后,具有延长疗效,提高稳定性,掩盖不良嗅味,降低在胃肠道中的副作用,减少复方配伍禁忌,改进某些药物的物理特性与特点。微囊以往多以凝聚法制备而得。近年来,用喷雾干燥方法制备微囊的技术格外引人注目。
     在喷雾过程中,由心材和壁材组成的均匀物料,被雾化成微小液滴后,受周围热空气的影响,使雾滴表面形成一层半透膜,形成粉末状微囊颗粒。
     采用喷雾干燥法制备藿香油等挥发油微囊,考察油、水、胶三者比例对挥发油保留率的影响,并用气相色谱法测定了胡椒酚甲醚在原油和微囊中的含量。结果表明该囊的化学稳定性明显优于原油[112]。
     1.2.5灭菌技术
     在药剂生产过程中常采用的灭菌方法有:热压灭菌法,流通蒸气灭菌法,煮沸灭菌法,滤过灭菌法及气体灭菌法等。
     60Co-γ射线辐照灭菌是近年来发展较为迅速的一种灭菌方法。它具有穿透力强,操作简便,速度快,可在常温下灭菌,辐射剂量适当,不会破坏药品的有效成分,亦不会对人产生伤害,且有灭菌后较长时间控制细菌的再增殖等优点。对牛黄清心丸、牛黄消炎片等八个品种的成品进行高、中、低三种剂量的60Co-γ辐射灭菌,研究结果表明经辐射剂量2.5万Gy辐射后,样品的理化性质及含量影响较明显[113]。如牛黄清心丸的含量由0.63%降至0.42%。而用中(1万Gy)、低(4000Gy、2000Gy)剂量辐射样品,对成品的质量影响很小。如牛黄清心丸含量0.62%(1万Gy),0.63%(4000Gy),0.632%(2000Gy)。从辐射前后细菌量变化来看:蜜丸用2.5万Gy、1万Gy、40万Gy灭菌剂量,灭菌效率达96%以上,而用2000Gy辐射,灭菌效率仅达90%左右,结合药品理化性质的变化提示,辐射灭菌采用4000Gy条件较为适宜。而片剂三种剂量灭菌效果均达95%以上,因而选用0.2Gy灭菌剂量即可。比较微波灭菌法和辐射灭菌法的灭菌效果,结果认为两种方法灭菌效果均非常显著,而微波灭菌法具更简单、快速等特点[114]。
     2中药剂型的研究
     中药制剂的剂型应用历史悠久,种类繁多,科学技术的进步,医药事业的发展,剂型随之改进和创新是必然趋势。据不完全统计,目前中药剂型有40余种,常用的也有二十多种。中药剂型的发展为加快中药现代化的进程,推动中医药事业的进步创造了有利的条件。
     2.1口服给药剂剂型
     口服给药是中医临床用药的主要途径,在中药汤剂、散剂、丸剂等传统给药剂型的基础上,为适应临床用药的需要,方便服用,不断地进行了剂型改进。如将临床应用有效的汤剂,改变成为合剂(浓缩煎剂)、糖浆剂、口服液剂等液体制剂,或制成固体颗粒剂,又如将丸剂改成胶囊剂等,剂型的改变提高了制剂的质量与稳定性,保证了临床疗效。目前中药口服主要研究开发的剂型有颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸剂、口服液剂等。
     中药颗粒剂是在汤剂和糖浆剂基础上发展起来的剂型。它开始出现于70年代,由于辅料中蔗糖占有相当的比例,又被称为干糖浆。后由于出现了块状型式但与颗粒剂一样可冲服,故又称为冲剂。该剂型携带服用方便,在80年代的中药工业生产中曾以年递增41.9%的速度发展[115]。1995版中国药典将1990年版“冲剂”重新定义为“颗粒剂”,使颗粒剂定义更为科学化。
     中药颗粒剂最初多含药材细粉,工艺多凭经验而定。随着制剂质量要求的提高,制粒新设备的引入,新辅料的发掘和应用,中药颗粒剂的制备无论从提取工艺,成型工艺都有了很大的发展,如挥发油的保存利用了包合技术[116],精制工艺采用高速离心技术[82]、絮凝澄清技术[116]、超滤技术,制粒工艺运用流化制粒技术[117],喷雾干燥干粉制粒技术[99]等。
     为解决颗粒剂的吸湿问题,丁平田等提出将中药颗粒剂包衣的工艺,如将胃溶丙烯酸树脂薄膜包衣技术应用于板蓝根冲剂,即板蓝根浸膏粉与微晶纤微素、硫酸钙等混匀,湿法制粒,颗粒置糖衣锅内滚动吹干,并用Ⅳ号树脂PEG乙醇溶液进行包衣[118]。这些技术使颗粒剂服用剂量减少,从开始的每剂10g 以上减少至10g以下,如部颁标准1991年以前收载的颗粒剂品种用量每剂均在10g以上,且多采用湿颗粒法制粒。1992年开始出现5—6g以及5g以下的颗粒剂。新辅料的使用也促使中药颗粒剂不断分化,出现了无糖型颗粒剂,泡腾颗粒剂。如1995版药典收载的感冒清热颗粒冲剂(无糖型颗粒剂)、芍甘止痛泡腾颗粒[15]。胶囊剂分硬胶囊剂和软胶囊剂两种,是中药制剂开发研究过程中应用较多的一种剂型。胶囊剂的囊材一般以明胶为主要原料,也有用海藻酸钙(或钠)及甲基纤维素代替明胶制成硬胶囊。60年代以前,中药胶囊剂的品种较少。70年代开始,中药胶囊剂的品种逐渐增加,其中绝大部分是硬胶囊剂,有中药单味药,也有中药复方。胶囊内容物包括中药细粉、中药浸膏或提纯物,如毛冬青胶囊、复方满山红胶囊、芸香油胶囊等。80年代开始,在一般硬胶囊制剂制备的基础上,肠溶胶囊剂[119]、缓释胶囊剂和软胶囊剂的开发受到重视,扩大了胶囊剂的应用范围,同时能够有效地提高制剂的稳定性,保证药物的疗效。如含有挥发性成分的中药复方制成软胶囊剂,能够有效地防止药物的挥发,复方丹参软胶囊[120]、麻仁胶囊[121]、利鼻软胶囊[122]的疗效与稳定性都优于一般片剂。
     片剂作为一种常见剂型,创始于19世纪40年代。19世纪末,随着压片机械的出现和发展得到了迅猛发展。在我国,中药片剂的研究和生产起步较晚。解放前,1931年出版的《中华药典》上并未收载片剂。20世纪50年代,在汤剂、丸剂的基础上,中药片剂开始逐渐发展起来的,目前已成为临床上广泛应用的主要剂型之一。中药片剂按原料分可分为半浸膏片、全浸膏片、全粉末片和提纯片。其制备方法多采用颗粒压片法。半浸膏片中稠浸膏和药材细粉除具有治疗作用外,稠浸膏还有粘合剂作用而药材细粉同时还具有崩解剂的作用,如元胡止痛片、牛黄解毒片等。但片剂若含有粘性成分少、疏松成分多或油性较强的药物时易造成裂片。
     全浸膏片因不含药材细粉,服用量少,易达到卫生标准,尤其适用于有效成分含量较低的中药材制片,如石淋通片、穿心莲片等。中药片剂尤其是浸膏片,因含有大量引湿成分易受潮、变软、粘结和霉变。一般可采用醇沉的方法除去浸膏中引湿杂质或加入防潮性辅料等方法来解决。更多的是采用包薄膜衣或糖衣的方法[103-105]。片剂中如含挥发性物质久贮后含量易下降或使疗效降低。近年来,有将挥发油微囊化或者制成包合物(如β环糊精)加入的报道[123-124]。这样不仅可将挥发油包合成粉,便于制粒,而且可减少挥发油在贮存过程中的挥发损失。
     除口服片剂外,还有中药含片[125]、中药泡腾片[126]等多种片剂。中药五黄泡腾片口服1分钟后可使药物均匀分布于产生的大量气泡中,其泡腾面可完全充盈于胃,使上消化道任何部位出血均能迅速止住。近年来还发展了胃内漂浮片如由黄连等药物组成的胃幽净制成胃内漂浮片,使片剂在胃内滞留时间延长,持续释放药物有效成分,可提高药物对幽门螺旋杆菌的直接杀灭作用,产生较为理想的疗效[127]。
     滴丸剂是采用滴制法制成的丸剂,滴制法制丸早在1933年就已提出,1956年有用聚乙二醇4000为基质,用植物油为冷却剂制备苯巴比妥钠滴丸的报道,1958年国内有人用滴制法制备酒石酸锑钾滴丸[128]。中药滴丸的研制始于70年代末,上海医药工业研究院等单位对苏和香丸进行研究,拆方实验表明将原方十余味中药精简为苏合香脂和冰片两味,仍有同样疗效,并以聚乙二醇6000为基质,将苏和香脂、冰片采用固体分散技术,用滴制法制备苏冰滴丸,并制定了冰片含量标准,开展了生物有效性研究,表明该滴丸有剂量小,起效快等优点[129]。
     中药滴丸剂主要有两类,一是将油性成分分散在基质中,滴制法制备,如芸香油滴丸;另一类是将不溶于水,溶出速度慢,吸收不好的中药成分或有效部位采用固体分散技术制备速效滴丸,这一类一直是研究的热点。如将黄芪夹竹桃果仁中提得的混和物制备成强心灵滴丸[130];将齐墩果酸制备为滴丸等[131];以聚乙二醇4000,硬脂酸,石蜡为基质,将雷公藤乙酸乙脂提取物制备为肠溶滴丸可减少胃肠道刺激[132]。耳用滴丸是90年代发展的新剂型,它与液体滴耳剂相比有局部浓度高,速效,便于携带,作用持久等特点,如等以聚乙二醇400,6000为载体,丙二醇为增塑剂,可制备复方黄连耳用滴丸[133]。由于滴丸载药量小,因此,中药要制备滴丸必须精制,富集有效成分或有效部位,因而滴丸成分明确,质量易于控制。如复方单参滴丸目前已正式进入美国FDA审批程序,有望进入国际市场。中药口服液剂是在传统汤剂基础上发展起来的一种口服灭菌液体制剂,60年代初期最早把竹沥水等灌封于安瓿中制成口服液剂供临床应用。随着中药浸提技术的发展,加上服用方便,质量稳定,能包容真溶液型、胶体溶液型、乳浊液型、混浊液型等多种分散体系、适合于剂量较大的中药复方药剂制备的特点,80年代以来,中药口服液剂的品种不断增加,数量日益增多,使用范围也逐渐扩大,已成为中药口服液体制剂的主要剂型,目前仍有众多的产品。如十全大补口服液[134]、独活寄生口服液[135]、马齿苋口服液[136]、丹参口服液[137]、花粉王浆口服液[138]等在临床应用,发挥治疗保健作用。
     2.2注射给药剂型
     中药注射剂的研制与发展是传统中药给药途径的重大突破,柴胡注射剂是有文献记载的第一个制备应用的中药注射剂,距今已有近六十年的历史,临床上也一直有中药注射剂的应用。50年代至60年代初,中药注射剂以单味中药为主,多以水煎法和水蒸气蒸馏法制备,研制出常山注射液,蚕蛹组织液,板蓝根注射液等20多个品种用于临床。70年代,水煎醇沉方法的应用,使得以临床有效的中药单方和复方为对象,制成中药注射剂的品种骤增。有资料报道的品种达七百余个,1977年版《中国药典》也收载了二十余种。如丁公藤注射液,丹参注射液,银黄注射液,毛冬青注射液,盐酸川芎嗪注射液,莪术油乳注射液等在临床均有较好的效果,中药注射剂作为中药新剂型已基本定型。80年代中期以来,随着制药技术的发展,为了适应中医急症用药的需要。中药注射剂的研究开发又处于一个相对活跃的阶段,药物原料的来源更加广泛,制备方法不断增多,应用的范围日益扩大,在原有研究的基础,采用膜分离超滤、冷冻干燥等技术,使中药注射剂的质量和稳定有了明显的提高。制剂品种不仅有一般的溶液型注射剂,也有乳浊液型、混悬液型注射剂和固体粉针剂,给药途经包括肌内注射、穴位注射、静脉注射等,如生脉注射液,参麦注射液,清开灵注射液,茵栀黄注射液,康乃特静脉乳剂、喜树碱混悬型注射剂等,这些中药注射剂的开发为中医药防治疑难杂症提供了有效的手段,也提示中药注射剂仍有发展的巨大潜力,作为中药现代化的一个中药标志值得重点加以开发研究。目前中药注射剂的制备更加注重提取分离方法的改进,以中药有效单体成分或有效部位为原料,提高注射剂中有效成分的含量。同时,广泛来用新技术,使中药注射剂达到缓释、控释、靶向制剂的要求,切实保证药物的临床疗效,如唐松草新碱盐多相脂质体静脉注射剂。抗癌中药复合5Fu磁性微球制剂[139]。盐酸川芎嗪肺靶向微球注射剂[140]的研究,无疑为中药注射剂的发展作了积极有益的探索。
     2.3经皮给药剂型
     经皮给药可追溯到公元前二世纪,是古老的给药方式之一。经皮给药不仅用于治疗局部疾病,还用于治疗全身疾病。如《黄帝内经》中就有以“豕膏”治疗痈疮的描写(局部作用);在《五十二病方》中有用“雷矢”(即雷丸)药浴治疗“婴儿病痫”的记载(全身作用)。
     中药经皮给药有多种剂型形式,传统的经皮给药剂型有浴剂、洗剂、搽剂、酊剂、油剂、软膏剂、膏药、糊剂、熨剂等;高分子药用辅料的发展,促进现代经皮给药剂型涂膜剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂、穴位贴敷剂、贴片剂的开发研究,这些剂型的应用,拓展了中药外用药物的发展空间,体现了中医内病外治的治疗原则,为中药应用范围的扩大提供了技术保证。
     传统经皮给药剂型在民间一直广为应用,解放后也在医院制剂室制备,如《中药制剂汇编》中收入的复方土槿皮酊(1958年)、洗发剂一号(1965年)等。1995年版中国药典(一部)收载的软膏剂品种有:紫草膏、老鹳草软膏两个品种,均为油膏;收载的膏药有暖脐膏等4个品种;膏药(黑膏药)有1600多年的应用历史,近十年来,人们借鉴橡皮膏的制备方法,对其工艺进行了改进,用现代浸提技术对药物进行提取[141~142]。熨剂作为民间习用的物理疗法外用药剂,在近几年颇收欢迎,药典收载的品种有“坎离砂”。
     橡皮膏(橡胶膏)是二十年代橡胶引入硬膏剂以后发展起来的经皮给药剂型,中国药典1995版收载的该剂型有复方牵正膏等5个品种。
     涂膜剂、膜剂是80年代发展的新剂型。涂膜剂一般将中药提取物加到高分子成膜材料的乙醇溶液中,使用时,由于溶剂挥发药物与高分子材料在皮肤表面形成一层保护膜,临床多用于烧伤的治疗,目前该剂型仅限于医院制剂室制备[143-144];膜剂是中药提取物分散在天然或合成高分子材料中,干燥形成薄膜状的剂型,使药物能在皮肤表面较长时间的发挥作用[145]。
     巴布剂于70年代首先在日本出现。巴布剂可分为泥状巴布剂和定型巴布剂两类[146],泥状巴布剂与泥罨剂相似,属于软膏状剂型,而定型巴布剂是将药物与良好的水溶性高分子物质的基质混合,涂布于无纺布的背衬上,表面覆盖聚乙烯或聚丙烯薄膜,按使用要求裁成不同规格,装入塑料袋中,密封保存。定型巴布剂由于使用方便,不粘皮肤,无橡胶硬膏的皮肤过敏反应,以及有较好的保湿性,易使皮肤角质层软化,从而有利于药物的透皮吸收,因此现在多采用定型巴布剂,它属于硬膏类剂型。巴布剂有诸多的优点,与口服剂型相比,无肝脏首过作用,不受胃肠道降解的影响,生物利用度高;与注射剂相比,使用方便,无疼痛;与软膏剂相比,给药剂量准确,吸收面积固定,故血药浓度稳定;与橡胶膏剂相比,无松香等增粘剂可能引起的致敏作用,对皮肤刺激性小。目前对它的研究也较多,如采用高分子材料将中药制成巴布剂[147-148]。目前,市售的巴布剂有解热镇痛膏、石氏伤膏等。
     中药透皮给药系统(TDS)也是近年来经皮给药制剂研究的一个趋势,如仿照国外TDS系统研制出复方洋金花止咳平喘膏,具有扩散层、活性物质胶体、微孔膜和含药粘附层等四层结构,其药物释放可持续72小时[149]。
     为了提高经皮给药制剂中药物透过皮肤的量,经皮给药制剂中正越来越多的使用透皮吸收促进剂,特别是以中药或其有效成分作为透皮吸收的天然促进剂,已引起普遍的重视。如研究发现薄荷脑、冰片等对某些成分具有促渗作用[150-151]。
     2.4粘膜给药剂型
     粘膜给药是指药物与生物粘膜表面紧密接触,通过该处上皮细胞进入循环系统的给药方式。
     粘膜给药的部位可以是口腔、鼻腔、眼、阴道、直肠等,剂型根据需要可以是片剂、膜剂、棒剂、粉剂、软膏等。粘膜给药既可产生局部作用,又可产生全身作用。粘膜给药除了具有可避免首过效应、血药浓度平稳、作用时间长、应用方便等透皮给药的特点外,由于粘膜不存在皮肤那样的角质化,且粘膜下毛细血管丰富,使粘膜给药还具有剂量小、生物利用度高及作用时间快等特点,是近年来研究较多的新剂型之一。
     1847年,Sobrero等首先报道硝酸甘油可以经口腔粘膜吸收进入人体血液循环系统。近年来,口腔粘膜给药逐渐引起人们的重视。口腔的粘膜薄、面积大、较皮肤更易为药物穿透,粘膜下有大量毛细血管,汇总至颈内静脉,不经过肝脏而直达心脏。口腔粘膜给药可避免肝脏首过作用,加快或延长药物的作用,提高生物利用度,减少给药次数并可随时中止用药。膜剂薄而软,较适合口腔内粘贴,并以溶解快、奏效迅速为其特点。中药口腔用粘膜有用于口腔溃疡的白芨地榆膜、复方青黛散复合膜,用于抗龋齿的复方厚朴牙用膜。口含片是指含在颊腔内缓缓溶解而发挥治疗作用的压制片。口含片多用于口腔及咽喉疾患,可在局部产生较久的疗效,如四季青消炎喉片、锡类含片、复方草珊瑚含片等。
     在鼻腔内使用,经鼻粘膜吸收而发挥全身治疗作用的制剂,称为鼻腔给药系统。70年代初中药紫珠草滴鼻剂开始问世。鼻泰[152]是由辛夷、桂枝、苍耳子等中药材加工制成的滴鼻剂。临床试用于治疗变应性鼻炎,可迅速缓解鼻塞,抑制流鼻涕。银翘滴鼻剂[153]是以银翘解毒丸改进成的滴鼻剂主治小儿风热感冒。
     眼部给药剂型常采用滴眼剂和眼膏。中药穿心莲眼膏出现在70年代初。中药剂型清明眼药水对单纯疱疹病毒Ⅰ型具有抑制作用,对新城疫病毒具有明显的抑制作用[154]。
     阴道给药剂型主要用于治疗阴道炎症、宫颈糜烂等,如由乳香、没药等中药制成的宫颈糜烂栓剂,由雄黄、青黛等中药制成的霉滴净栓。
     直肠给药剂型在药物吸收方面具有明显的特点,既可以产生局部治疗作用,也可以产生全身作用。中药直肠给药剂型常见的有栓剂、微型灌肠剂和保留灌肠剂。除了治疗肛肠疾病以外,治疗范围逐渐扩大,涉及内、妇、儿科等多种疾病,并且具有较好的疗效。如:小儿清肺栓[155],小儿高热灵栓[156],小儿肺炎微型灌肠剂[157],小儿哮喘微型灌肠剂[158]等剂型的开发。目前,直肠给药剂型在栓剂和灌肠剂的基础上,研制了直肠粘附制剂,它具有药物保留时间长,刺激性小的特点。中药也已经开展这类制剂的研究。
     中药呼吸道粘膜给药剂型具有速效作用,药物通过喷雾或其它形式给药,能很快地被肌体吸收,从而产生治疗作用。具有使用方便,剂量小的特点。目前,呼吸道给药的中药制剂主要是气雾剂,如治疗急性呼吸道感染的双黄连气雾剂[159]、川芎茶调气雾剂[160]等。
     2.5药用辅料
     中药各类剂型中所用的辅料,按用途可分为40余类,品种繁多,性质各异,涉及的范围很广,然而70年代以前,中药各类制剂的生产基本沿用的是老辅料,淀粉、糊精、滑石粉、蔗糖、凡士林、白酒、苯甲酸钠、阿拉伯胶、西黄芪胶等品种在液体制剂、半固体制剂、固体制剂中长期使用,影响了制剂质量的提高,也妨碍了新剂型的开发与创制[161]。70年代末改革开放以来,随着我国医药工业,化学工业和卫生事业的发展。中药制剂中药用辅料的应用状况发生了很大的变化,大量的新辅料在中药各类制剂中广泛采用。促进了中药制剂质量的提高,推动了中药新剂型的研究开发,目前,天然大分子物质、纤维素衍生物、淀粉衍生物、合成半合成油脂、磷脂、合成表面性剂、乙烯聚合物、丙烯酸聚合物以及可生物降解聚合物的应用[162],为中药各类“给药系统”的研究和各类缓释、控释、耙向制剂的制备提供了必要的物质基础,对实现中药现代化具有十分重要的积极意义。
     3中药新药开发和中药制剂现代化
     3.1中药新药研究新药系指我国未生产过的药品。
     1958年,全国掀起学习中医、研究中药新剂型的高潮,中药片剂、注射剂、冲剂、涂膜剂和气雾剂等开始成功地应用于临床。70年代后期到80年代中期,中药研究在全国范围内又一次蓬勃开展,出现了多学科综合研究的可喜局面,发现大批有效中草药和有效部位和有效成分。如毛冬青及其片剂和注射液、穿心莲及其片剂、四季青及其片剂和搽剂、垂盆草及其片剂、华山参及其气雾剂和片剂、冰凉花和冰凉花甙及冰凉花甙片和注射液、芸香草油及其气雾剂、黄藤和黄藤素及黄藤素片和注射液、亚硫酸氢钠穿心莲内酯及其注射液、盐酸川芎嗪及其注射液和部分复方制剂如感冒退热冲剂、银黄注射液、葛根芩连片和银翘解毒片、复方垂盆草糖浆等分别收载于1977版、1985年版和1990年版中华人民共和国药典一部;抗疟药青蒿素的研究更处于国际领先地位,现已有青蒿素栓,青蒿琥珀酯片和注射用青蒿琥珀酯等制剂,对脑型疟疾及各种危重疟疾的抢救有特效,其中青蒿素和青蒿琥珀酯片已收载入1995年版中华人民共和国药典二部,得到世界卫生组织的许可和推广。期间,不仅中药新剂型和新品种的开发有较大进展,对传统中药的继承提高和中药制剂的发展亦起到积极的促进作用。
     近年来,由于1985年7月1日起实施《中华人民共和国药品管理法》和《新药审批办法》,国家对新药管理在法律上作出明确规定,鼓励研究创制新药,以及1988年国家中医药管理局正式成立并在1990年编制下达《中成药生产管理规范》及《中成药生产管理规范实施细则》,使我国中药制剂生产和中药新药开发有了正式法规,逐步走上规范化、法制化和标准化的轨道,中药新药研究开发进入了一个新的历史时期。截止1997年的12年间,据统计,共批准各类中药新药约841个,数量呈逐年上升趋势。以1997年批准170个为最多。新药类别主要以三类、四类为多,涉及40多种剂型,较多的为胶囊剂、颗粒剂、口服液及片剂,其次为丸剂(含微丸、滴丸)、注射剂(含粉针剂)、气雾剂、膏剂、散剂、合剂、茶剂、软胶囊剂、栓剂、糖浆剂、乳剂、贴膏剂等,也有滴鼻剂、眼用溶液剂、涂膜剂、洗剂、酊剂及橡胶膏剂、硬膏剂等外用制剂。基本上改变了传统丸、散、膏、丹的局面。一类新药如人工麝香、培植牛黄,不但解决紧缺药源,还有利于濒危物种保护;广西血竭、移植西洋参解决了传统进口药的资源国产化;发酵虫草菌粉(CS4)及人工培植的蚕蛹虫草主要药理作用优于天然冬虫夏草;二类新药如对肺癌、肝癌均有一定疗效的康莱特注射液;以黄山药总皂甙为主成分的地奥心血康胶囊,具活血化瘀、行气止痛的功效,有确切的扩张血管,改善心肌缺血作用;从香菇子实体中提取的香菇多糖注射液药效不低于进口产品而价格大大下降。三、四类新药涉及的品种之多,如脱牙敏糊剂、祛伤消肿酊、塞隆风湿酒、清咽滴丸、克伤痛擦剂、冰硼贴片、舒康贴剂、六味地黄含剂、银黄平喘气雾剂、蛇胆陈皮口服液、参芍片、紫地宁血散、定眩丸、胃超声增效液、参苏冲剂、月见草油乳、止喘灵注射液、藿香正气软胶囊、万应微丸、川芎茶调袋泡茶、丹参粉针剂、肤康烧伤膜、金景含片、安宫牛黄栓、羌月乳膏等等,用于内、外、妇、儿、骨伤、五官科等各科病症。中药新药的开发不但收到了较好的社会效益,而且产生了很好

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