全球抗生素研发裹足不前 细菌耐药强 未来或告急

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作者:医药经济报 来源:医药经济报 2011-8-3 11:26:24


(图片来源于网络)

未来抗生素的使用现状,听起来像一部科幻的B级电影,或是史蒂芬·金的小说——脱离控制的“超级细菌”能抵抗目前人类所应用的任何药物。更加不幸的是,这并不是虚构,而且后果非常严重。

就在7月26日德国联邦公众传染病预防与监控主管机构罗伯特·科赫研究所在柏林宣布,近期在德国流行的肠出血性大肠杆菌疫情已经结束的当天,荷兰的马斯城医院对外公布,在近两个月内,一种不明疫情已在荷兰造成27人死亡,所有死亡病例均感染一种超级细菌。

对于这一系列事件,人们已经意识到了细菌耐药这一问题的严重性,世界卫生组织最近就发出警告,如果人类不迅速采取一些措施,耐药性危机即将到来。世界卫生组织总干事陈冯富珍最近作出了这样的预测,人类即将进入“后抗生素时代,到时候甚至对许多普通的感染性疾病都将无药可用,细菌将再一次不能被杀灭。”

为此,世界卫生组织呼吁各国政府和研究人员加大资金投入,加强能替代现有抗生素的新药开发,因为目前这些抗生素对进化的耐药性疾病已经无效。

位于莱克星顿的库比斯特制药公司在参与这只药物销售的同时,正在开发自己的治疗难辨梭状芽孢杆菌感染的抗生素CB-183315。CB-183315的作用与长期用于治疗难辨梭状芽孢杆菌感染的万古霉素等同,但与万古霉素相比,CB-183315在治疗非常危险的难辨梭状芽孢杆菌NAP-1中并没有显示出优越性,为此,这一菌株将可能从该产品的适应症中删除。该公司至今尚未决定是否将这一项目继续推进。

与此同时,库比斯特将继续推进另一只抗生素CXA-201进入临床试验阶段。CXA-201主要是用于治疗复杂的尿路和腹部感染。临床试验有望于2011年年末开始。

政府激励

绝大多数健康专家都同意,当遇到需要更多抗生素来与耐药菌作斗争的紧急需求时,简单的利润刺激已经不能发挥作用。世界卫生组织已经发出了一连串呼吁,政府需要出台一系列激励政策来推动新型抗生素的研发。美国政府已经响应号召,把抗生素研发写进了立法。

美国众议院于今年6月中旬推出了抗生素开发激励法案(GAIN)。根据该法案,FAD将给予新型抗生素优先权,且承诺在接受申请后的6个月内必须启动审评。这一举措将使得抗生素有望进入FDA快速审批通道的同时,能延长专利独占期。

“我们不能从制药公司获得更多新型抗生素,同样,制药公司也希望能获得更多的新型抗生素,”美国抗感染学会的RobertGuidos在一份声明中表示:“但是考虑到我们即将面临的健康危机,这是我们目前的唯一机会。因此,我们必须确保国会去选择一条能够刺激抗生素研发的更佳途径,使接下来的10年不会被白白浪费,不会因抗生素耐药而导致难以计数的人失去生命。”

与此同时,欧盟已经开始寻找途径来帮助新型抗生素的研发,虽然还没有具体的举动。

研发线揭秘

但是对于大型制药公司来说,一般都没有将其研发的精力太多地放在新型抗生素上。只有葛兰素史克和阿斯利康拥有多个非常有希望的抗生素项目。其中葛兰素史克的研发线中有两只抗生素:其一是创新性地针对肽脱甲酰基酶的GSK1322322;其二是创新性地针对亮氨酰-tRNA合成酶的GSK2251052,后者被用于进行多重耐药的革兰氏阴性菌测试。

阿斯利康公司正在与其他公司合作开展抗生素研究。例如,去年该公司从森林实验室获得了一只新的化合物。这只化合物已经对一系列感染和包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)在内的多种耐药细菌显示出效果。阿斯利康公司最近宣布,将扩大其抗生素能力,在波士顿建立一个新的研发基地,这意味着该公司将在抗生素研发上投入1亿美元。

值得欣喜的是,赛诺菲公司最近也决定加大抗生素研发投入,该公司在一项声明中表示:“临床对新型抗生素的需求已经达到了危机水平,但是抗生素研发线却越来越干涸,且开发抗生素的公司越来越少。”赛诺菲全球研发首席主管EliasZerhouni表示,赛诺菲的合作方——从事抗菌药物生产研发的公司Rib-X,将从这一决定中获益匪浅,赛诺菲公司已经向该公司支付了1000万美元的里程金,且另外900万美元的投入即将到账。赛诺菲公司将从Rib-X公司的RX-04项目中挑选新的产品,并将为每一只药物支付总额为1.86亿美元的里程金和商业化里程金。

据彭博社的报告,在接下来的3年间,其他的小型制药公司将有望填补这一空缺,如Trius公司和Durata公司的新型抗生素将获得FDA的批准。

Durata公司最近公布了其领先抗生素达巴万星(Dalbavancin)的Ⅲ期临床试验数据。这是一只长效的静脉注射的脂糖肽类抗生素,用于治疗急性皮肤和皮肤组织感染。而Trius公司正在开展Torezolid磷酸盐(TR-701)研究,这是一种快速起效的二代抗生素和第四代口服口恶唑烷酮类药,用于治疗由革兰氏阴性菌引起的严重复杂性皮肤感染与皮肤结构感染,特别是对于耐药性菌引起的感染,如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

在欧洲,两只新型抗生素项目获得欧盟资助。其一为“NM4TB”,该项目由来自13个国家的18人组成的研究团队共同开展。他们发现了一种新的物质Benzothiazinones(BTZs),可用来治疗结核病和耐药结核病。另一个项目为“ActinoGEN”,由另一组来自9个欧洲国家和韩国的18人组成的研究团队共同推进,这一项目主要是想从放线菌类细菌中获得新型抗生素。

很明显,政府的激励是必须的。利润的刺激在这些情况下并不能总是发挥作用。因为从纯粹的商业角度来看,抗生素对制药公司来说,并不是一直能够盈利的业务。

首先,抗生素起效很快,因此,对一些用于长期治疗的抗生素来说,市场并不是很大。其次,抗生素属于被严格限制使用的药物,主要是防止滥用所导致的更多耐药菌的风险发生,且抗生素用于所指定的每一种感染,需要FDA单独批准。这一切造成了目前能替代现有越来越无效的抗生素的新品是如此的少。

据美国合众国际社援引美国抗感染学会的报道,目前,在世界制药巨头中,只有葛兰素史克和阿斯利康公司还有抗生素研发项目,而在20世纪90年代,全球却有近20家公司涉足抗生素研发。

产业现状

目前,治疗领域至少有100种抗生素,但是绝大部分都属于几个大类,如:喹诺酮类有环丙沙星、左氧氟沙星和氧氟沙星等;磺胺类有复方新诺明和甲氧苄啶等;发生耳部感染的儿童可能经常使用的青霉素类抗生素有阿莫西林等。

但我们必须注意到这样的情况,如果医生同时开具多种抗生素,或者对不需要使用抗生素的疾病,如非感染类型的感冒患者开具抗生素,那么,幸存下来的细菌将会进化成耐药菌。这就是为什么医生经常更换抗生素,同时也是医疗界一直提倡限制过度处方抗生素的原因。

最近新批准的抗生素是非达霉素(fidaxomicin、Dificid),由位于圣地亚哥的Optimer制药公司开发。这是一只口服抗生素,用于治疗难辨梭状芽孢杆菌感染,这种感染能导致腹泻,并可能导致结肠炎和其他肠道疾病。

难辨梭状芽孢杆菌被发现存在于感染患者的粪便中,如果他人接触了细菌或被细菌感染的表面,然后再去触摸自己的嘴唇就会被感染。Dificid将主要在医院销售,因为医院里面这种细菌是最常见的。这是近一个世纪以来,研发出的新型治疗难辨梭状芽孢杆菌感染的抗生素。

Optimer公司表示,Dificid的价格比其他抗生素要高很多,10天的费用估计为2800美元,而如果使用万古霉素,同样的疗程费用仅为1000美元。


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