基因检测有助预测肺癌的预后

作者：爱唯医学网 来源：爱唯医学网 2011-7-12 1:36:50
世界肺癌大会上公布的两项验证试验显示，一种市售基因表达测试可显著提高对低危和高危Ⅰ期和Ⅱa期肺癌患者的鉴别准确性，这促使研究者建议常规使用这种测试识别应接受辅助化疗的早期患者。

尽管人们在过去10年间对一些Ⅰ期肺癌遗传学检测方法进行了研究，但无一种方法可进入临床。为了开发一种实用且具有商业可行性的检测方法，JohannesKratz医生及其合作者与PinpointGenomics公司合作进行了这项研究，该公司目前已开始销售这种检测。Kratz医生是在旧金山市(UCSF)加州大学时进行的这项研究，他目前就职于麻省总医院。

他们开发的检测方法中使用了针对11种基因的多聚酶链反应为基础的基因表达分析，这些基因在既往研究中被确认在导致肺癌的关键通路中起重要作用。在组装基因检测板的过程中，使用了真正的设盲、一步方法，在验证阶段，未进行任何调整，目的是提高检测对预后的预测力。他们也对使用石蜡包埋标本的检测进行了重点研究。最初的检测开发队列包括361例在UCSF接受治疗和随访的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期患者。验证时使用了2个独立的队列，第一个队列包含在北加州凯撒医疗集团(KaiserPermanente)就诊的433例Ⅰ期患者，第二个队列包括在中国临床试验同盟附属医院接受治疗的1,006例Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期患者。3个队列的中位随访时间范围为3~6年，每个队列的5年死亡率均约为42%。3个队列的非鳞状非小细胞肺癌患者中约有80%为腺癌。

结果显示，在UCSF队列中，用于区分3种风险水平的基因检测识别出一个估计5年生存率为78%的低危组、60%的中危组和30%的高危组。组间差异具有统计学意义(P=0.00005)。美国和中国验证队列均识别出3个预后非常相似的亚组，“提示这种分析方法是基于肺癌的基础生物学原理，即使研究人群遗传学背景差异很大，其结果也很稳定。”校正年龄、性别、肿瘤大小和吸烟史等危险因素的多变量分析显示，凯撒队列中使用基因检测方法确定的高危组死亡风险接近低危组的2倍[风险率(HR)=1.93，P=0.010]，中国队列中的高危组死亡风险为低危组的3倍以上(HR=3.25，P<0=.001)。基于这样的结果，Kratz医生及其合作者建议在传统肿瘤大小、淋巴结状况、转移(TNM)分期系统的基础上使用新的改良的TNMM系统，其中第二个M代表多基因检测。

改良的系统中将TNM判定为Ⅰa或Ⅰb且基因检测为低危的患者作为新的Ⅰa期。旧系统中分类为Ⅰa或Ⅰb且基因检测为中危或高危的患者作为新的Ⅰb期，这一分期中也包括TNM判定为Ⅱa但基因检测为低危的患者。最后，新的Ⅱa期包括TNM评定为Ⅱa且基因检测评定为中危或高危的患者。

为了进一步评估追加基因检测的预后价值，研究者在每一验证队列中对标准和改良分期方法分别描绘受试者工作特征曲线，发现追加基因检测使得预后准确性曲线下面积显著增加。

Kratz医生坦言尚无前瞻性、随机试验验证是否可通过识别高危Ⅰ期患者而分拣出一个确定可由辅助化疗获益的亚组人群，但他认为，这项遗传学检测提供的预后信息足以支持将其常规用于Ⅰ期和Ⅱ期患者。研究者认为，不需要前瞻性的验证研究即可开始常规使用这种检测方法。

研究者结论为，“多基因检测可在传统危险因素和分期基础上进一步提高预测预后的准确性，并可能有助于实现早期非鳞状非小细胞肺癌患者的个体化治疗。关于是否应将其用于指导治疗，尤其是对Ⅰ期患者的治疗，还取决于医生个人的决断。但在获得随机、对照试验的验证之前，这为我们提供了一种有意义的可能性，即通过识别高危患者并给予其辅助化疗而延长患者生存期的希望，并且对于某些低危的Ⅱ期患者可能避免辅助化疗的毒性危害。”