治疗癌痛药品“达宁”将逐步退出中国市场

2011-3-29 15:30:56 来源：文汇报 作者：李帅  【大 中  小】

最近，国家食品药品监督管理局发出《关于将含右丙氧芬的药品制剂逐步撤出我国市场的通知》，该药品制剂又称“达宁”，是右丙氧芬与对乙酰氨基酚的复方制剂，主要用于治疗各种中轻度癌性疼痛、神经性疼痛、手术后疼痛、骨关节痛。

长期临床数据表明，含右丙氧芬的药品制剂存在严重的心脏毒副作用，且过量服用可危及生命。自2011年7月31日起，在中国将会停止生产、销售和使用含右丙氧芬的药品制剂，撤销该药品批准证明文件，对已上市的药品由生产企业收回销毁。

然而这并不是第一次撤回镇痛药物，在过去的十年中，有多个镇痛药物在不同国家被撤回，影响力最广泛的是在2004年，制药巨头美国默沙东在全球范围内撤回“万络”。临床研究发现该药物会增加患心脏病或中风的危险，在2007年，默沙东同意赔偿48.5亿美元，用于补偿27000例诉讼案件。为什么镇痛药物屡次被撤回，其深层次的原因又在哪里呢？

疼痛的药物治疗

全世界接近1亿患者遭受慢性疼痛，在我国成年人慢性疼痛发病率估计在30%左右。

疼痛是我们每个人都有过的经历，“痛”分“好痛”和“坏痛”。急性痛对人体往往是一种“好痛”，提醒人们远离伤害，并对疾病寻求治疗，是一种预警保护系统。然而，疼痛久治不愈，就变成了一种对人肉体和精神的双重折磨，变成一种“坏痛”，也称之为慢性痛。

我国已经进入老龄化社会，慢性痛会随着人口的老龄化而日趋严重。长期的慢性痛给患者，家庭以及社会造成了巨大的损失；慢性痛患者生活质量严重下降，常常有心理障碍，轻者出现焦虑，抑郁等精神症状，而重症患者甚至会觉得生不如死，以致产生轻生的念头。

当前慢性痛治疗中用的镇痛药主要有通过抑制环氧酶途径阻断前列腺素(COX2)合成的非甾体类抗炎解热镇痛药和直接激活阿片受体(Opiate receptor)的麻醉性镇痛药；然而前列腺素和阿片受体在人体内分布广泛，所以此类镇痛方式必然会引起一系列较严重的不良反应。例如，非甾体类抗炎解热镇痛药的镇痛原理是抑制前列素的合成，而前列腺素是体内不可缺少的一类物质，其参与妊娠时期的子宫收缩作用，并且具有明显的血管扩张作用，抑制血小板凝集，抑制甘油三酯的分解从而可以预防冠心病及动脉粥样硬化和降血压。可见,此类药物的副作用是相当广泛的。

其他类型的镇痛药还包括抗惊厥类药物和抗抑郁类药物等作用于中枢神经系统的药物，这类药物一般都会改变人体中枢神经系统的兴奋性或者脑中递质的浓度，副作用更大，例如该类药物会让人头昏脑胀，感觉异常，甚至学习记忆能力受到损害。而加巴喷丁（Gabapentin）是该类药物中副作用相对最小的药物，特别是在治疗神经损伤导致的慢性痛中的效果最为理想，该药物在美国一年的销售额超过10亿美元，是一个一线临床镇痛药物。综上所述，现有的镇痛药物都有各种各样的副作用，其中有多方面原因，然而最重要的原因是现有药物作用靶点不特异，不仅作用于与病理相关的组织还干扰了正常的人体生理功能。我们可以看到很多患有关节炎的老年人，往往在吃药多年后又会中风或者有心脏等等症状，这可能就是长期吃镇痛药导致的后果。

镇痛药物研发

现有药物的开发过程，充满了各种偶然性，归纳起来主要有以下三种途径——

寻找特异靶点

人体的基本元素是细胞，人体由无数个不同的细胞紧密排列组成，而每个细胞都是一个相对完整和独立的个体，可以接受外界的刺激和发出信号影响周围的细胞。每个细胞都又大概几万个蛋白分子构成，每个蛋白分子都肩负不同的使命，例如阿片受体就是个膜蛋白，在接受外界阿片刺激的时候，可以抑制外周神经的兴奋性。如何寻找特异的药物靶点，是药物创新的原创动力，现在世界上所有的药物靶点加起来不会超过500个。国际上药物研究的竞争，主要体现在药物靶点的发现上，药物靶点发现，往往会成就一个产业链。当年美国霍普金斯大学的斯乃德在70年代初，发现了阿片的作用靶点。

有了标靶，化学科学家就能有的放矢了，随后很多新的化合物，例如二氢吗啡酮、美沙酮、芬太尼、杜冷丁和曲马多，这些化合物在生物利用度明显优于吗啡。

另外，吗啡在临床上一个最讨厌的副作用是便秘，是通过肠胃系统中的吗啡受体起作用。针对该问题，科学家就研发了针对肠胃系统的阿片受体抑制剂，例如甲基纳曲酮，该药物可以抑制吗啡造成的肠功能障碍但是不干扰吗啡的镇痛效果。对于现有的药物靶点，可以相对容易产生新药。在人体内是否存在更加安全，并且副作用小的药物靶点呢？世界各国的科学家都在努力探索是否还有更加有效的镇痛药物靶点，然而临床试验并不理想。例如，1998年科学家克隆出了辣椒素的受体（VR1），因为辣椒素可以导致伤口的剧烈疼痛，所以科学家就假设：如果抑制掉该受体，就可能降低疼痛的敏感度。世界各大制药公司开始开发辣椒素的受体（VR1）的抑制剂，在动物试验上，发现该系列抑制剂可以有效地抑制疼痛的敏感度，然而在2007年，临床试验却发现，该药物可以让人体温升高，具有严重的副作用。最近二十年制药公司开发的疼痛相关的药物靶点都不理想，并不能超越现有的疼痛药物靶点。寻找新的药物靶点还是任重而道远。

误打误撞收获

科学研究充满了偶然性，而药物的研发也同样充满了偶然性。例如加巴喷丁用于治疗神经痛。当时为了模拟大脑内加巴（GABA，是中枢神经系统最重要的一个神经递质）的作用，研发了加巴结构的类似物，从而治疗神经兴奋性异常相关疾病，例如癫痫。该药物也可以有效地治疗神经病理性疼痛。那它的靶点在哪里呢？现有的科学证据都支持是电压依赖性的钙通道，这是当时谁也想不到的。现在，加巴喷丁是临床上治疗慢性痛的一线药物，广泛用于治疗神经病理性疼痛。类似的例子举不胜举，最有名的是伟哥的发现，当时伟哥开发出来用于治疗心血管等疾病，而在临床试验中发现效果并不显著，然而很多病人却不断索取该药物，因为很多病人发现该药物具有神奇的功能，可以治疗阳痿，这在当时是第一个可以口服治疗阳痿的药物。

改进现有药物

含有对乙酰氨基酚成分的非处方药在国内种类超过200种，主要包括：泰诺、普拿疼、感冒清、白加黑、酚麻美敏胶囊、双扑伪麻片、复方对乙酰氨基酚片等，是我们日常应用最为广泛的镇痛药。在十九世纪，随着金鸡纳树日益减少，人们开始寻找其替代品，在1886年科学家发明了退热冰（乙酰苯胺），虽然该药物可以有效地镇痛和退热，但是由于该药产生高铁血红蛋白症，一种非致命的血液疾病。随后科学家就发现：退热冰的作用归功于他的代谢产物对乙酰氨基酚，因此他们提倡使用对乙酰氨基酚替代退热冰，因为对乙酰氨基酚类似没有退热冰的毒副作用。在1955年，对乙酰氨基酚在美国境内上市销售，商品名为泰诺。有趣的是，该药物的发现者是美国的布罗迪和其助手阿尔弗莱德,而正是阿尔弗莱德的学生斯奈德发现了阿片的作用靶点，这在科学世界或者药物研究领域是一个非常有趣的现象。在科学领域，那些改变世界的伟大发现往往由少数几个人发现，而这几个人又通过各种关系相互关联，例如师徒关系，或者父子关系。

国内的疼痛药物研发，目前还处于仿制阶段，没有核心知识产权的药物。近年来，国家加大对基础研究和新药创新的支持力度，国内对疼痛的基础研究在近十年来也达到了世界顶级水平。例如，自2003年起，中科院上海生命科学院神经所感觉系统实验室在《细胞》、《神经元》等世界顶级生物杂志发表了关于吗啡镇痛耐受中的新机制。而实验室研究人员对国内的药物创新比较失望。今年，该实验室又在《神经元》杂志发表了关于阿片受体自身调控的新机制，在文章发表后第二天就受到了世界制药巨头辉瑞的学术报告邀请，然而国内制药公司对此却漠不关心，这反映了国内制药公司对基础研究的漠视和闭塞。

如何做最原创的药物创新，需要科学研究、药物开发和临床试验有效地整合，只有如此，我们才能尝试探索新的镇痛药物。随着国家对新药创新的支持，我们的基础科学研究也在部分领域得到了突飞猛进的发展，去年，中科院上海生命科学院就转化了一个重要项目，把我们基础研究的一个项目卖给欧洲一家制药公司，项目总价值大约为6000万美元外加销售提成,这对当前中国的基础科研是一个肯定，但是对国内的制药企业却是一个沉重的督促。但我们相信，在不久的将来，在国内基础科学、药物合成和临床试验必然会有效结合起来，作为一个药物创新的有机整体，产生具有国际影响力的新药。

非药物镇痛法

现在的镇痛药物并不完美，并且在短期看来，制药公司也未能开发出更好的药物，是否还有其他不需要药物而能够治疗疼痛的方法呢？

这里介绍两种非药物治疗方法：

（1）经皮神经电刺激疗法（TENs）是一个比较有效的方法。这个方法是上世纪70年代发展起来的，在美国临床上应用比较广泛。在给予皮肤一定低频率的电刺激，可以诱导中枢神经系统释放阿片类物质，例如脑啡肽、强啡肽和内啡肽，从而有效地抑制疼痛反应。同时，电刺激还可以促进局部组织的血液循环，在TENs刺激的局部皮肤温度可以上升1℃～2.5℃。

（2）精神治疗法。疼痛是一种不愉快地主观感觉和情绪体验，病患的心态和周围的暗示可以明显影响患者对疼痛的感觉，甚至可以采用简单的语言暗示等方法减轻患者的痛苦，在2009年一份科学研究中发现，病人吃下安慰剂后，大脑中的阿片受体系统被迅速激活，从而产生明显的镇痛效应。古代的中医研究深得其中的玄妙，古时的医生，“望，闻，问，切”，从不同四个方面体现了对患者的尊重和关怀，然后又开出玄而又玄的药方和希奇古怪的药引增添了很多神秘主义的因素，不管药物是否真的有效，而病人的情况已经好了大半。

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（1）常喝葡萄酒，可以预防关节炎和各种疼

痛葡萄酒里面富含白露黎醇，这是科学上一个炙手可热的明星分子，也是至今为止在科学试验中发现可以延缓衰老的分子。科学家通过疼痛动物模型发现：在福尔马林试验中，白露黎醇可以有效地抑制疼痛。因为白露黎醇具有抗氧化作用，也有抗炎功能。

（2）吃辣椒治疗偏头痛，这是一个最古老的方法

传统中的理论是由于辣椒中的一种辛辣成分能耗尽外周神经的化学物质P（是一种疼痛递质）。最近科学研究发现，现在治疗偏头痛的药物靶点主要聚集在大致密型囊泡中，在辣椒素的刺激下可以到细胞膜上发挥镇痛功能。当然如果不爱吃辣椒，是否还有其他方法？最近一项研究的初步结果显示，低频的电刺激也可以有效地治疗偏头痛。

（3）笑能止痛

在遭受疼痛折磨的时候，要苦中作乐，多看些喜剧片和幽默笑话，让自己尽量大笑一场。科学家发现，大笑可以转移大脑对疼痛的注意，以至忽视疼痛；同时，大笑会引起神经系统中内啡肽释放，激活了脑内的阿片受体系统。记住，在痛苦的时候，要笑一笑。

提个醒  为什么“达宁”要逐步撤出市场

右丙氧芬为阿片类镇痛药，长期、连续、大剂量用药，可能会出现戒断综合征，所以，患者不能突然停药。国家食品药品监督管理局为此做出逐步撤市的决定，便于患者能够在一定时间内顺利停药，并逐步过渡到其他替代药品治疗，确保用药安全。