中国科学家从桦树皮中发现可治疗多种代谢病的物质

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2011-3-24 9:35:12 来源:前沿医学资讯网 作者:生物谷  【大 中  小】
近日,中国科学家鉴别出一种处理SREBP的特定小分子抑制剂,这可能成为研发Ⅱ型糖尿病和动脉粥样硬化新疗法的一个开端。该项研究近日发表在《细胞—代谢》杂志上。

转录因子的甾醇监管元素结合蛋白(SREBP)家族通过调节与胆固醇、脂肪酸和甘油三酯的合成与摄取有关的基因表达来控制细胞的脂质平衡。因为高血脂症与代谢性疾病的发病密切相关,因此调节SREBP的活性为一种有希望的治疗策略。

甾醇类可调控SREBP的活性。高水平甾醇可刺激SREBP分裂激活蛋白(SCAP)和胰岛素诱导基因1(INSIG1)蛋白之间的联合,从而导致SREBP在内质网中的存留。然而,低水平甾醇刺激了由SCAP调节的向高尔基复合体的SREBP的转运,它在那里被分裂,并释放出成熟、细胞核形式的SREBP。当前可用的SREBP处理抑制剂之所以不能用于临床,是因为它们激活了肝脏X受体(LXR),而后者能够调节胆固醇外流,但是也能够上调SREBP1c异形体——它能够导致脂肪酸合成。中科院上海生命科学研究院宋保亮和同事因此将鉴别一种特定SREBP抑制剂,以及调查其在新陈代谢疾病治疗中的潜力确定为研究目标。

首先,研究人员通过化学筛查发现桦木醇可以作为一种有效的SREBP活性抑制剂。桦木醇是一种大量存在于桦树皮中的五环三萜。在试管内的机制研究中,发现桦木醇能够与SCAP直接结合,并通过阻碍SREBP处理,下调与胆固醇和脂肪酸生物合成有关基因,以及减少细胞的脂质水平来刺激其与INSIG1的联合。重要的是,桦木醇对SREBP具有特效而对LXR则没有影响。

为了评估桦木醇在活体内的活性以及证明SREBP抑制的治疗潜力,以由高脂肪和高胆固醇组成的西方饮食为主的小鼠每天给予喂食桦木醇治疗,对照组进行洗胃。6周后,由于增加了能量支出,桦木醇组小鼠的体重增加较少,这表明桦木醇可以防止由饮食导致的肥胖。这与体外研究结果相一致,桦木醇减少了血清以及组织中的脂质水平,并且可通过SCAP-SREBP路径调节这些效应。

此外,桦木醇改善了葡萄糖耐受性以及胰岛素敏感性,空腹血糖水平升高较对照组小鼠显著降低。而且减少了与胆固醇和脂肪酸合成有关基因的表达;反之,已知上调了具有抗糖尿病和抗炎作用的白色脂肪组织的基因。最终,在动脉粥样硬化的小鼠模型中,14周的桦木醇治疗减少了患病规模并提高了斑块的稳定性。

值得注意的是,在每项活体内研究中,桦木醇与洛伐他汀同样有效或更有效,后者是一种广泛使用的抗血高胆甾醇处方药物,它通过不同的机制产生疗效,并伴随着一些副作用。

研究人员认为,这些发现支持通过抑制SREBP路径治疗高血脂症和相关代谢性疾病的理论,并且与现有治疗方案相比这种方法更具优势。

 


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