一小RNA具抑癌促癌双面功能

上一篇 / 下一篇  2011-08-30 21:13:24

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来自美国普林斯顿大学,英国牛津大学,意大利肿瘤研究所等处的研究人员发现一种小RNA分子:miR-200s在肿瘤转移过程中扮演了一个“两面派”的角色,一方面miR-200s能减缓原发性乳腺癌细胞向血液循环系统的初始逃逸,抑制这个过程中癌症的扩散速度,另外一个方面当癌细胞已经逃逸出来,寻找新的“殖民地”(比如肺部)的时候,这个相同的小分子竟又能够帮助促进这个过程。这一研究成果公布在8月7日的《自然—医学》(Nature Medicine)杂志在线版上。

领导这一研究的是普林斯顿大学分子生物学系副教授康毅滨博士,其早年毕业于复旦大学,2000年获得杜克大学遗传学博士学位,之后曾在纽约曼哈顿的史隆凯特琳癌症研究中心进行博士后研究,目前任普林斯顿大学分子生物学系副教授。

随着肿瘤研究的深入,miRNA已经成为肿瘤生物治疗领域的一个新亮点,越来越引起研究人员的关注。目前,人类已经发现400余种miRNA,可以调控人体中1/3基因的表达水平。如果相关的miRNA发生突变,激活相关癌基因的表达或引发抑癌基因的缺失,就会导致肿瘤的发生。

这篇文章中关注的miR-200是胚胎发育过程中的关键因子,之前曾有研究发现miR-200在肿瘤转移早期阶段能抑制肿瘤转移,然而此项研究首次证明miR-200能通过改变肿瘤细胞和宿主组织之间的环境,促进晚期肿瘤转移。

大部分肿瘤都起源自上皮组织,上皮细胞中E-钙黏蛋白的高表达水平能帮助细胞间黏合,维持组织的结构和功能。但在肿瘤转移的第一步,E-钙黏蛋白表达水平会降低,降低细胞间的相互作用,从而癌细胞能逃逸出来,这个过程称为上皮细胞至间充质细胞的转化(Epithelial to Mesenchymal Transition, EMT)。正常组织中仅在很少的情况下出现EMT——比如伤口愈合,而在肿瘤转移过程中,癌细胞能利用这个胚胎细胞的特征,扩散到远距离的器官中。

康毅滨研究组之前曾发现miR-200能促进E-钙黏蛋白的表达,从而阻断EMT过程和癌细胞转移,因此miR-200被认为可以作为抑制肿瘤转移的潜在治疗药物。但是在最新这篇文章中,康毅滨研究组的研究人员又发现miR-200在肿瘤转移过程中的作用并不只是以上研究认为的那么简单,它扮演着一个“两面派”的角色。

研究人员通过分析乳腺癌转移实验模型,发现高转移癌细胞中miR-200过表达,而且miR-200表达量高的乳腺癌患者转移复发的风险也很高,进一步肺癌转移样品分析表明,miR-200在这些样品中的表达量也比原发性乳腺癌样品中的表达量高。

康毅滨总结道,“一旦逃逸癌细胞 扩散到远隔器官,miR-200s就能帮助它们恢复原有的黏附特性,建立紧密的细胞间联系,这样癌细胞就能生存下来,导致继发性肿瘤的生长”,“从本质上说,这种在上皮组织和间质状态之间自由转变的灵活性,能帮助癌细胞应对转移过程中面临的各种问题”。

除此之外,这一研究小组还发现miR-200s能通过抑制运输蛋白Sec23的表达阻断一条重要的蛋白分泌途径,从而降低从癌细胞中分泌出的,包括IGFBP4和TINAGL1等在内的抑制肿瘤转移的蛋白的表达量。此项研究从而揭示了EMT 和MET在癌转移中不仅影响癌细胞本身的特征, 而且也影响癌细胞和周围微环境的相互作用, 从而影响它们转移到其它器官的能力。国际癌转移学会主席, 墨尔本大学教授Rik Thompson认为这一研究揭示了miR-200s和MET在癌转移中鲜为人知的分子机理,具有开创性的重要意义。

基于这一研究结果, 研究人员认为将miR-200s用来抑制癌转移可能有以前没有料想到的不良副作用。更可行的方法是直接用IGFBP4或TINAGL1等miR-200s的下游靶点做为抑制癌转移的蛋白,以避开miR-200s在癌转移中多重功能和可能的副作用。

康毅滨认为,miR-200s并不是唯一的同时具有抑癌和促癌双面功能的分子。许多被深入研究过的信号蛋白如TGF-beta在癌症发展的不同阶段也同样具有如此截然不同的功能。他的研究组正采用转基因鼠等模型研究miR-200s在发育,正常生理以及各种病理情况下的不同功能。


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