外显子测序揭示NCSTN基因的突变可致AI发生

2011年3月24日，由华大基因和安徽医科大学第一附属医院张学军教授科研团队合作研究的成果《利用外显子测序技术发现并验证了NCSTN基因的突变可导致逆向性痤疮的发生》在国际知名杂志Journal of Investigative Dermatology 上在线发表，这是我国科学家将外显子测序技术应用于单基因病致病基因寻找的又一项重要成果，对NCSTN基因突变的检测和逆向性痤疮及其相关疾病的诊断、治疗具有十分重要的意义。

逆向性痤疮(Inversa acne, AI)又名化脓性汗腺炎，是一种少见的常染色体显性遗传病，以反复发生皮肤脓肿、窦道及瘢痕形成为特征性表现。本病多发生于女性，由于大汗腺导管闭塞继发细菌感染所致。除皮损外，AI还可伴发关节炎或者继发鳞状上皮细胞癌，不仅对患者的健康和美观均有极大影响，而且可造成患者严重的身心负担。

本研究选取了一个中国汉族人四代家系，该家系在2006年由张学军教授领导的科研团队利用全基因组扫描结合连锁分析的方法，将疾病的致病基因定位于1p21.1-1q25.3区域，这项成果在同一杂志（Journal of Investigative Dermatology）发表。由于连锁区域范围较大，包含大约900个基因，若要进行精细定位，则需要寻找大的家系，这将是一个耗时费力的过程，而外显子测序技术解决了这一难题。

本研究采用Agilent全外显子组捕获芯片并结合高通量测序，对该家系中的两名患者进行外显子测序，平均每个个体发现遗传变异42,678个，其中包括34,570个非同义突变，通过与公共数据库比对过滤分析并结合连锁定位的结果，推测出NCSTN基因的第11个内含子供体位置的突变可能和AI的发病相关。后期验证阶段，在另一AI家系中发现该基因的第3号外显子存在一个2bp核苷酸的缺失；同时，在这两个家系的所有正常对照和90名正常人中均未发现这两个突变，从而证实NCSTN基因与逆向性痤疮的发生相关。本研究发现了NCSTN基因的2个新的突变位点，NCSTN基因编码的蛋白是γ分泌酶复合体的四个亚单位之一，而γ分泌酶与AI及阿尔采默氏病的发病密切相关，因此，该基因突变的检测对AI及其相关疾病的诊断、治疗具有十分重要和深远的意义。

新一代测序技术的产生和发展为疾病研究带来了新的机遇。作为一种高效、快速和高性价比的研究方法，外显子测序技术广泛应用于遗传病的研究。自2009年以来，国际顶级杂志上相继发表了多篇将外显子测序技术应用于单基因病的研究成果，并已经获得国际单基因病领域科学家的广泛认可。目前，应用外显子测序技术发现并统计稀有突变在不同人群中的分布频率，并结合疾病临床表型等背景知识在基因层面解读疾病，已经成为疾病研究的趋势。