核仁小分子RNA调节细胞死亡

上一篇 / 下一篇  2011-08-26 11:32:13

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核仁中表达的三种RNA调节暴露在太多脂肪条件下的细胞死亡


snoRNA结构,图片来自维基共享资源,TTD61300

【towersimper注:本文为译文,有部分改动,仅用作研究之用,不得用作商业开发,转载请标明翻译者towersimper,原文来自Edyta Zielinska, The Scientist, "RNAs Regulate Cell Death", July 5, 2011】

根据2011年7月6日的一期Cell Metabolism杂志上发表的一篇论文,当细胞暴露在太多脂肪条件下,核仁小分子RNA(small nucleolar RNA,snoRNA)会杀死它们。这一发现表明除了RNA分子已知地修饰核糖体功能之外,它还有一种新作用,从而为糖尿病引发的代谢性疾病和并发症提供一种潜在性的新靶标。

来自克里夫兰州立大学(Cleveland State University)的研究核糖体修饰的Barsanjit Mazumder(未参与该项研究)说,“这是一份非常吸引人的研究”。如果得到证实,那么它将是第一次表明这些RNA参与代谢性疾病。

即便是血糖得到合适地调控,糖尿病病人经常会遭受并发症带来的痛苦,如心力衰竭(heart failure)、肾功能不全(renal dysfunction)和免疫系统中B细胞数目下降。以前的研究已经暗示把不能处理高脂肪的一些类型细胞,如心肌细胞、肾细胞或血细胞,暴露在高脂肪条件下,作为这些并发症发生的一种可能性的原因。因此,华盛顿大学医学院主任Jean Schaffer和他的同事们决定探求遗传上的根据,以便能解释过量的脂肪如何能够导致氧化性胁迫和最终的细胞死亡。

论文作者们在高脂肪条件下培养中国仓鼠卵巢细胞(Chinese hamster ovary cell),然后筛选能够在这种毒性的条件下存活的突变株细胞。他们随后对存活的突变株细胞基因组进行扫描,发现一个核糖体基因发生突变从而阻止该基因转录。但是,当他们把该核糖体蛋白的一个野生型版本插入到突变株CHO细胞之后,结果却不是他们预想地那样,即这些细胞再次容易受到高脂肪条件的影响,相反地是,这些细胞都存活下来,表明这个改变的核糖体蛋白本身并不导致细胞产生脂肪抗性。

Schaffer领导的研究小组再次审查突变株细胞中的核糖体序列,注意到在这个基因的内含子区域内部又存在着一套编码3个小RNA(即snoRNA U32a, U33和U35a)的基因,而且这些小RNA正常条件下都是在核仁中进行表达的,另外位于细胞核内部的核仁也是翻译表达核糖体蛋白的场所。这些snoRNA通常有助于将新近表达的核糖体蛋白转化为它们的功能性形式,但是由于这个核糖体基因发生突变,脂肪抗性的突变株细胞就全部缺乏这些RNA分子。

再把野生型snoRNA引入这些突变株细胞会导致细胞死亡,表明在高脂肪条件下,这些snoRNA的存在某种程度上促进细胞死亡。

非常吸引人的是,这种效应并不只限于来自太多脂肪造成的胁迫。当作者们让这些缺乏snoRNA的细胞暴露在其他类型的氧化性胁迫条件下---比如暴露在能杀死大多数细胞的过氧化氢中---发现,这些细胞存活下来,表明这些RNA有助于调节各种各样的胁迫因子造成的细胞死亡。然而,作者们已发现需要全部三种snoRNA来恢复正常条件下的细胞死亡。

尽管如此,一些研究人员还是想要了解更多地关于这些snoRNA可能如何参与疾病的发病机理的细节。Mazumder说,“这篇论文并没有告诉我们这种机制”。其他的挥之不去的不确定性包括为什么需要全部三种RNA,以及在CHO细胞中观察到的这种强烈反应能否在生理上更加相关的细胞类型和模式动物中得以重现。

来自布鲁塞尔自由大学(Universite Libre de Bruxelles)的一名糖尿病研究人员Miriam Cnop说,举例来说,Schaffer实验室在肌细胞和肝脏遭受氧化性胁迫的模式小鼠中重现了这一实验,发现一种类似的但较为温和的效应。但是,Schaffer说,这种观察才刚刚开始。她说,“我们非常好奇的是,这些snoRNA在哺乳细胞中是如何产生的,它们的作用靶标是什么,以及它们如何有助于疾病发展。”


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