研究解析UHRF1蛋白晶体结构

近日来自复旦大学、美国纪念斯隆－凯特琳癌症中心、清华大学、新兴企业星座制药（Constellation Pharmaceuticals）公司、哈佛大学医学院的研究人员在新研究中解析了一个甲基化关键蛋白UHRF1的晶体结构及功能机制。这一研究成果在线发表在著名国际期刊《细胞》（Cell）杂志旗下的子刊《分子细胞》（Molecular cell）杂志上。

领导这一研究的是复旦大学长江学者施扬教授，其早年毕业于上海第一医学院药学系，2004年成为哈佛医学院病理学系教授，2005年受聘长江学者讲座教授，长期从事病理学、生物化学以及分子生物学等方面的研究。并在表观遗传学研究中取得重要成就，率先发现了第一个组蛋白去甲基酶。其研究成果多次在nature、cell、genes&dev等国际顶尖杂志上发表。

自从科学家破解了构成人类和动物基因组的碱基密码以来，研究人员将研究焦点开始转向研究基因功能的其他化学修饰层次，即表观遗传学。表观遗传学与基因序列本身一样重要，因为它控制基因是否被开启或关闭，从而决定它们是否制造蛋白质。在过去的几十年里，研究人员已经知道DNA甲基化作用（一种将甲基添加到DNA上的生化反应）是这些标记基因沉默的表观遗传修饰过程中其中一种类型，这种修饰导致靶标基因不能生产蛋白质。此外还有一种修饰叫做组蛋白甲基化作用，该反应则是标记包裹DNA的组蛋白。

UHRF1是一种核蛋白，过去的研究表明UHRF1在确保DNA甲基化的正确复制中起重要重要。SRA结构域是其与DNA结合的关键区域。2008年Nature上的3篇文章介绍了其SRA结构域与半甲基DNA的复合物的结构：UHRF1通过DNA解螺旋酶而识别甲基化位点。近期有研究发现UHRF1还能够通过PHD结构域结合二甲基和三甲基的H3K9多肽，表明UHRF1具有对DNA和组蛋白甲基化的双重识别功能。因此研究此复合物的结构及其功能将大大促进人们了解甲基化的调控过程、癌症背后的表观遗传学机制以及帮助设计出合适的药物。

在这篇文章中，研究人员鉴别了UHRF1与组蛋白H3的结合状态。体外结合实验分析和晶体结构数据表明UHRF1是通过PHD finger结构域结合到组蛋白H3多肽的精氨酸R2位置上。当H3R2发生甲基化作用时则可破坏这一复合物的形成。通过微点阵及染色体免疫共沉淀（ChIP）技术，研究人员鉴别出了UHRF1的直接靶基因。在进一步的实验分析中，研究人员证实UHRF1是通过PHD finger结构域与H3R2结合从而发挥对靶基因表达的抑制作用的。

新研究结果表明组蛋白精氨酸的甲基化作用与UHRF1的功能之间可能存在着交互影响，UHRF1与H3R2的结合事件对于维持正确的表观遗传学控制具有非常重要的意义。