作者：雷群英等 来源：Molecular cell 2011-6-30 9:25:37
近日来自复旦大学的研究人员在最新一期的《分子细胞》(Molecular cell)杂志上发表了题为“Acetylation Targets the M2 Isoform. of Pyruvate Kinase for Degradation through Chaperone-Mediated Autophagy and Promotes Tumor Growth”的研究论文。
这一文章的通讯作者是复旦大学医学院生物化学与分子生物系的雷群英教授，其早年毕业于江西医学院，后曾赴美国加州大学洛杉矶分校从事博士后研究，以及分别于美国密执安大学，北卡大学Chapel Hill分校开展短期交流合作研究，2006年加入复旦大学。目前研究方向为肿瘤代谢，Hippo-TAZ信号通路，蛋白质翻译后修饰调控机制及其生理病理效应等。
肿瘤病人多伴随有能量消耗高、体重减轻等代谢紊乱现象。上世纪20年代，德国诺贝尔奖得主奥托?瓦伯格发现肿瘤组织的代谢明显增强，肿瘤细胞主要依赖糖酵解进行代谢，其耗糖速度远大于正常细胞。这一代谢特征究竟是癌症产生的原因还是癌细胞代谢改变的结果，则是长期困扰医学界的难题。
近年来，肿瘤代谢异常现象再次引起人们的重视，这种“瓦伯格效应”（Warburg 效应）又开始成为肿瘤研究的焦点。尽管已有研究证实主要存在于肿瘤细胞的M2型丙酮酸激酶（PKM2）可促进肿瘤细胞“瓦伯格效应”的发生，并对肿瘤的形成和生长起着至关重要的作用，然而科学家们对于PKM2在肿瘤细胞中的活性调控及分子信号机制并不是很清楚。
在这篇文章中，研究人员证实高浓度的葡萄糖可促使PKM2赖氨酸305位点乙酰化，PKM2 K305乙酰化使得PKM2酶活性受到抑制，同时促使PKM2与伴侣分子HSC70结合，经分子伴侣介导的自噬（CMA）在溶酶体中被降解。此外在进一步的试验中，研究人员通过异位表达PKM2 K305Q突变体的方式证实PKM2乙酰化修饰可促使肿瘤细胞中糖酵解中间产物累积，从而促进细胞增殖及肿瘤生长。
新研究发现揭示了肿瘤代谢关键酶PKM2蛋白质的活性调控机制，以及PKM2乙酰化修饰对于肿瘤发生发展的影响，从而为进一步阐明Warburg 效应的分子机制，以及开发出靶向调控肿瘤代谢的药物提供了新思路
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Molecular cell DOI：10.1016/j.molcel.2011.04.025
Acetylation Targets the M2 Isoform. of Pyruvate Kinase for Degradation through Chaperone-Mediated Autophagy and Promotes Tumor Growth
Lei Lv, Dong Li, Di Zhao, Ruiting Lin, Yajing Chu, Heng Zhang, Zhengyu Zha, Ying Liu, Zi Li, Yanping Xu, Gang Wang, Yiran Huang, Yue Xiong, Kun-Liang Guan, Qun-Ying Lei
Most tumor cells take up more glucose than normal cells but metabolize glucose via glycolysis even in the presence of normal levels of oxygen, a phenomenon known as the Warburg effect. Tumor cells commonly express the embryonic M2 isoform. of pyruvate kinase (PKM2) that may contribute to the metabolism shift from oxidative phosphorylation to aerobic glycolysis and tumorigenesis. Here we show that PKM2 is acetylated on lysine 305 and that this acetylation is stimulated by high glucose concentration. PKM2 K305 acetylation decreases PKM2 enzyme activity and promotes its lysosomal-dependent degradation via chaperone-mediated autophagy (CMA). Acetylation increases PKM2 interaction with HSC70, a chaperone for CMA, and association with lysosomes. Ectopic expression of an acetylation mimetic K305Q mutant accumulates glycolytic intermediates and promotes cell proliferation and tumor growth. These results reveal an acetylation regulation of pyruvate kinase and the link between lysine acetylation and CMA.
