发现细胞Gbp蛋白家族抵抗细菌感染的功能

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在干扰素激活的巨噬细胞(红色，肌动蛋白染色；蓝色，细胞核染色)中Gbp1(绿色)瞄准分枝杆菌(品红色杆状)的荧光显微镜图片，图片所有权为John MacMicking.

研究人员已确定出一种难以理解的蛋白质大家族的功能，而之前它们在细胞免疫反应中的功能一直不为人所知。

根据2011年5月5日发表在Science杂志上一篇研究论文，鸟苷酸结合蛋白(guanylate-binding protein, Gbp)通过激活细胞降解机制，保护细胞免于潜藏侵入的致病菌造成的侵害。理解这些蛋白如何工作会有助于促进开发激活细胞自己的防御能力来对抗感染的小分子药物，这是一种有潜力的替代抗生素治疗的方法。

在奥地利马克斯·F·佩鲁茨实验室(Max F. Perutz Laboratories)研究细胞自我吞噬的Sascha Martens(未参与这项研究)在给The Scientist杂志发送的一篇电子邮件写道，“尽管感染后Gbp大量产生，但是它们的功能长期而言依然是神秘的”。这些新的发现“应该是抵抗细胞内细菌性致病菌感染领域的一个突破。”

在致病菌存在下宿主释放的一种防御激活蛋白，II型干扰素，对它的反应就是Gbp蛋白大量产生。来自耶鲁大学医学院的John MacMicking和他的同事们通过单个地沉默小鼠巨噬细胞中基因RNA转录本表达的方法对Gbp家族的11个蛋白成员进行功能丧失的筛选。MacMicking说，“因为我们能够瞄准RNA，它允许我们区分一种密切相关的蛋白家族中不同成员。”

研究人员已经发现四种Gbp蛋白--- Gbp1，Gbp6，Gbp7和Gbp10---使得细胞对两种细菌产生免疫性，这两种细菌分别是，单核细胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)，造成人类食品中产生的感染，和牛分枝杆菌(Mycobacerium bovis)，一种与造成肺结核的细菌密切相关的细菌。研究小组在改造后 Gbp1缺失的小鼠中证实缺少Gbp1基因的动物更容易遭受感染。

探索这些蛋白保护细的机制，研究人员已发现它们当中至少有种蛋白Gbp1和Gbp7将抗菌物质如毒性的肽类运送到囊状小泡(sac-like vesicle)里的细菌中。Gbp1也标记入侵的细菌细胞，以便将它们运送到溶酶体中并将之消化。

此外，研究小组在人类细胞也进行了实验，也已发现人类Gbp蛋白的直系同源物(ortholog)也帮助抵抗感染。MacMicking说，“它看起来像是在人类和小鼠中存在保守性，我们期待在其他脊椎动物物种中也存在保守性。”

理解细胞内部防御机制如何工作应该会有助于科学家们开发小分子药物，它能模仿Gbp蛋白的抵抗和杀死细菌的能力。MacMicking说，“我们正耗用尽抗生素”，“一种想法就是最终产生药物，它们确实能模仿正常情况下非常有效清除细菌的宿主过程。”

Kim, B.H., et al., “A family of IFN-gamma inducible 65-kD GTPases protects against bacterial infection,” Science, 332:717-21, 2011.