是药高一尺 还是菌高一丈?

上一篇 / 下一篇  2011-08-28 23:58:45

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据《科学》杂志报道,美国宾夕法尼亚大学的研究人员日前发现,一种耐抗生素细菌可通过改变基因构成的方式躲避多种抗生素作用,并首次详细描述了该机制的作用过程。该研究被认为是药物研发的关键步骤,有助于开发出能对付“超级细菌”的新药。

据了解,宾夕法尼亚大学化学系与分子生物学系副教授斯奎尔·布克领导的研究团队,利用一种由非人类病原体葡萄球菌进化而成的“超级细菌”中发现的Cfr基因。他们通过基因交叉,让Cfr进入人类鼻子和皮肤中普遍存在的另一种葡萄球菌aureus。对从美国、墨西哥、巴西、西班牙、意大利和爱尔兰等不同国家分离的葡萄球菌aureus的研究中发现,Cfr基因编码的蛋白质能有效抵抗7种抗生素。研究人员称,可以通过研究其抵抗抗生素的机制来开发新的药物。

有些细菌学会了改变自己,让抗生素认为它们不是要消灭的敌人

将新闻进行到底

“在过去的几十年里,已经有近200种抗生素先后诞生。”北京大学临床药理研究所常务副所长吕媛说,“抗生素的发明和大量制造使它成为人类抵御细菌感染类疾病的主要武器。一时间许多曾经导致人们死亡的疾病变得不再可怕。”

但所有抗菌药对细菌都是“攻其一点,不计其余”,有明确的“标靶”。 “迄今为止所开发的上百种抗生素之间却有着不尽相同的药理途径。”吕媛说。

如青霉素等β-内酰胺类抗生素就是通过抑制细菌细胞壁的合成而起到杀菌效果的;而其他一些抗生素则是通过抑制细菌蛋白质的合成 (如大环内酯类)、核酸的复制 (如喹诺酮类) 和转录 (如利福霉素类) 以及干扰细菌代谢途径 (如磺胺类) 等方式杀灭细菌的。

这种特性给了细菌生存的机遇,有些细菌学会了改变自己,让抗生素认为自己不是它要消灭的敌人——“标靶”,而放过自己,从而使抗菌药物无法起作用。

吕媛介绍:“一些细菌经过长期的繁衍和进化,对某些外界的不良环境具有天然的抗性,而它们中的耐药基因恰恰可以抵御某些抗生素的抑制作用。”

据了解,革兰氏阴性菌的抗生素耐药性就发现了以下几种机制:

防渗屏障:某些细菌具有非渗透性的细胞膜,或者缺乏某些抗生素的作用位点,因而对这类抗生素具备固有的抗性。

多重耐药性外排泵:这些外排泵可以直接将进入细胞的抗生素、重金属或其他毒性分子排出胞外;或经主要易化超家族的转运子先将抗生素释放到周质空间,再排出细胞外。

耐药性突变:某些改变抗生素的靶蛋白突变能在细胞内的其他功能蛋白不受影响的同时,改变抗生素结合位点的构型,使抗生素不能识别。

使抗生素失活:导致抗生素失活的方式可以通过钝化酶对抗生素进行共价修饰,如乙酰转移酶的催化可使氨基糖苷类抗生素失去效用;或者是分泌某些灭活酶直接将抗生素降解

“‘超级细菌’就是利用blaNDM-1基因所表达的金属β-内酰胺酶对碳青霉烯类抗生素的降解作用而形成超强耐药的。”吕媛告诉记者。“新德里金属β内(酰)胺(酶)” (New DelhiMetallo-beta-lactamase,NDM-1)产生的金属——β-内酰胺分解酶,可分解β-内酰胺环结构,从而使绝大部分抗菌药失效。

此外,《科学》杂志提到的Cfr基因,就是编码一种Cfr蛋白,该蛋白可以在细菌核糖体上添加一种特殊的分子(核糖体是合成生存必需的蛋白质的重要大分子细胞器,多种抗生素都是通过结合到核糖体上,破坏其正常功能从而杀死细菌的),阻断了抗生素与核糖体的结合,破坏了抗生素对核糖体的效应。

“伴随而来的细菌耐药,导致细菌在药物高于人类接受的治疗剂量浓度下,仍能生长繁殖。”吕媛说,于是,1960年,出现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA);1990年,发现了耐万古霉素的肠球菌、耐链霉素的“食肉链球菌”;2000年,出现了对氨苄西林、阿莫西林、西力欣等8种抗生素的耐药性达100%的绿脓杆菌,以及对西力欣、复达欣等16种“高档”抗生素的耐药性高达52%—100%的肺炎克雷伯氏菌等。

吕媛认为,由于长期进化和自然选择,某些细菌所获取的耐药能力,会保留于细菌基因之中,存在于细菌染色体上,或者存在于染色体外的一种遗传物质——质粒上。“许多细菌都含有包含染色体外DNA的质粒。”

而质粒,是可以和其它细菌交换,也可以遗传给后代。

专家释惑

医院为何是炼就“超级细菌”的熔炉?

研究发现,在医院内感染金黄色葡萄球菌的几率是在院外感染的170万倍。

医院为何是炼就“超级细菌”的熔炉?原因是,被病菌感染的病人到医院了,医生用抗生素给他们治病,病人的内环境对细菌来说,立刻恶劣起来。

吕媛解释道,各种各样的被病菌感染的病人汇集到医院,总有人携带着对某种抗生素有抗药性的细菌,病人间可能交叉感染,为细菌“邻里互助”,进行“质粒交换”提供了方便,于是抗药菌不断地升级换代,一个个“超级细菌”就诞生了。“到医院的病人机体抵抗力本来就弱,于是给了‘超级细菌’感染的可乘之机。”“通常情况下,一个具有正常抵抗力的健康人,不住院并不会感染上这样的病菌。”吕媛如是说。

“NDM-1”为何能所向披靡?

吕媛指出,称NDM-1为“超级细菌”并不准确,因为它不是细菌而是基因。在各种细菌中的NDM-1是以DNA的结构出现,因此被称为质体才合适。

2010年8月,英国和印度的研究者称,他们在一些赴印度接受过外科手术的病人身上找到了一种特殊的细菌,这种细菌含有一种酶,它能存在于大肠杆菌等不同细菌DNA结构的一个线粒体上,并让这些细菌变得威力巨大,对几乎所有的抗生素都具备抵御能力。

NDM-1几乎可以跨越不同的细菌种类,也就是说它可以广泛地存在于各种细菌的DNA中。通过“质粒交换”,它可在细菌中自由复制和移动(现阶段多出现在大肠杆菌和肺炎克雷伯氏细菌内),从而使自己拥有传播和变异的惊人潜能。

NDM-1基因之所以引起医学界的深切担忧,是因为此种基因产生的抗药性,能够抵御除了替加环素和多黏菌素外的所有抗生素;在某些病例中,则可以对抗所有抗生素。也就是说它可使各种病菌变成“超级细菌”,令“超级细菌”可以广泛传播。

如何打破“抗生素—耐药菌—新型抗生素”恶性循环

“开发一种新的抗生素一般需要 10 年左右的时间,而一代耐药菌的产生只要 2 年的时间,抗生素的研制速度远远赶不上耐药菌的繁殖速度。”吕媛强调,目前,临床上很多严重感染者死亡,多是因为耐药菌感染,抗生素无效。“抗生素的滥用将意味着抗生素时代的结束”,人们不得不担心在不久的将来,会有一种对所有抗生素都具有耐药性的细菌出现,人类将重新回到上个世纪没有青霉素的年代。

吕媛认为,科学地轮换用药和穿梭用药,就是以包括多种抗菌药物在内的抗生素“核武库”为依托,利用抗生素给药期的时间间隔淘汰掉相应的耐药细菌,并在反复用药中达到将其彻底消灭的目的。“这其中,抗生素施用的战略性思想显得尤为重要。”

总而言之,在缺乏新结构、新靶点抗菌药物的现状下,有计划、有目的地合理使用抗菌药物,延长现有药物的使用寿命,才是当前最行之有效的策略。


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