当生命可以被人工操控 揭开合成生物学的神秘面纱

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作者:龚晓蕾  许琦敏 来源:文汇报 2011-10-19 15:45:26

 


地球上的生命大都是自然形成的,然而一门新兴的学科却颠覆了这一规律,它可以从有机物合成生命分子,“像组装电路一样组装出生命体”。

这门学科叫“合成生物学”,是有着巨大科学与应用潜力的新生交叉学科。它如一个尚未剪断脐带的婴孩,在脐带的另一端,生物技术、信息技术、纳米技术等前沿技术为它源源不断地输送着养分。作为一门真正意义上的学科,它的诞生不过十年左右,但是它发展迅猛,已引起了全球各国科学家与政府的高度重视。

中美英三国的科学院、工程院去年共同决定,联手召开一个系列国际会议,专门研讨合成生物学的发展。今年4月,第一次会议在伦敦召开,主题为“合成生物学的经济和社会价值”。就在上周,第二次会议在上海召开,主题是“合成生物学的使能技术”,探讨了合成生物学的技术创新与集成。明年,第三次会议将在美国召开,探讨合成生物学的标准化、工程化以及相关的体制和机制问题。

那么,到底什么是合成生物学?它的出现会给我们的生活带来哪些变化?让我们一起来回顾其发展历程,看看它的发展现状和前途。

人要扮演造物主

2010年5月20日,一个名叫“辛西娅”(Synthia)的人造生命体在美国私立科研机构克雷格·文特尔研究所诞生——科学家们利用化学的方法人工合成了经过人工设计改造的蕈状支原体的DNA,然后将其植入另一个被掏空的山羊支原体菌体内,并实现细菌按照人工设计的基因组的指令生长、繁殖,这就是“辛西娅”(见下图)。

消息一传出,立刻引起了全球各方高度关注。“辛西娅”在给公众带来惊叹和恐慌的同时,也让合成生物学迅速成为媒体和公众关注的焦点。其实,文特尔只是合成了生命体的一部分——遗传物质DNA,还不能算制造出了一个如细胞那样完整的生命体。那么,合成生物学是什么?通俗地说,合成生物学就是用人工合成的方法,对现有的、天然存在的生物系统进行重新“设计”和“改造”,或者通过人工的办法,创造自然界不存在的“人造生命”。

生命现象之错综复杂,人类科学至今还只能窥其一孔,怎就异想天开要“人造生命”?其实,科学家也正是想通过这一途径,深化对生命的认识。其实,人类认识生命就好比面对一台电脑。一般生物学的思维,就是对自然的生命现象进行拆分的分析并加以综合,如同拆卸电脑,尝试了解它由哪些部件构成的,了解这些部件构成的网络,以及指导网络运行的控制软件。而合成生物学则是在人类已经认识的生命的基本组成及其运行规律之后,尝试用这些组分来做成一个按照人类要求所运行的电脑。实际上,即便拿出我们对生命认识的所有知识,利用我们能够操纵基因和蛋白的所有技术,想要利用DNA和蛋白质构建出一个新的生命系统,仍是极大的挑战。

“辛西娅”就是为达到这样的目的而诞生的:在已知蕈状支原体基因序列的指导下,设计新基因组的序列,设计合成基因组的工艺,用“四种化学物质”(两种嘌呤和两种嘧啶)在实验室里按照设计蓝图,合成并拼接它们的DNA片段,通过生物化学方法,将这些片段“粘”在一起,形成完整的基因组,并植入另一个细菌中,替换原有的基因组并指导细胞的运行。虽然实验原理听起来很简单,但科研人员却花了15年,4000万美元才得以成功。“辛西娅”虽然只是最小、最简单的原核生物,可它实现了新陈代谢和分裂遗传两种生命的基本功能。

其实,合成生物学一词早在1911年就由法国物理化学家斯蒂芬·兰杜克在其所著的《生命的机理》一书中首次提到。但是,受限于当时对生物和生命运动的认识水平,这个概念基本是一种对生命过程的形式上的模拟,几乎没有任何“科学”基础。直到上世纪50年代,DNA双螺旋模型的提出,真正确定了核酸作为遗传的物质基础;进一步在DNA→RNA→蛋白质中心法则和DNA重组技术指导下的分子生物学蓬勃兴起,导致波兰遗传学家Waclaw Szybalski于70年代中期,多次预言合成生物学时代必将来临。经过90年代基因组学和基因组技术的形成和成熟,2000年,E.Kool在美国化学学会年会上,结合系统生物学和遗传工程所取得的成果,重新定义了合成生物学的概念。而这一重新定义,亦在一定程度上成为合成生物学作为一门学科起步的标志。

从提出合成生物学名词的出现到学科的起步,合成生物学经历了漫长的89年,它的发展深深根植于分子生物学。随着大规模基因组测序技术和序列分析方法的成熟,生命科学研究开始进入基因组时代,大量的基因组信息和大规模基因组技术,为合成生物学的产生奠定了基础。

合成生物学的一个核心研究方向就是探索“人造生命”。文特尔实验室继2008年合成生殖道支原体全基因组之后,又合成了“辛西娅”;此外,人们也利用可转运核苷酸的细胞膜组建了“原细胞”。此后,可自我复制的RNA分子和酵母的染色体,也实现了人工合成。所有这一切,都预示着人工设计和构建生命体时代的到来。

在追求“人造生命”的努力同时,合成生物学的另一个核心研究方向是利用大自然生物设计相应的工程网络或回路。2006年,美国斯坦福大学的Endy等创立了非赢利的生物砖基金会,旨在开发人造生物器件和回路;2008年,美国加州大学圣地亚哥分校的JeffHasty等利用合成生物学的方法,成功创造了首个稳定、快速、可调的“遗传时钟”;2009年,美国哈佛大学的Collins等利用计算机模拟,设计开发了细胞计数器,能够用于计数细胞分裂的次数,也能用作生物传感器。

合成生物学既带来了生物学研究的新思想、新策略,又能为人类克服自身社会和经济发展中的重大挑战提供新技术、新工具,因此很快步入了蓬勃发展的时期。总体来看,美英基本处于领先地位,德国和瑞士有扎实的研究开发成果,中国起步稍晚,但发展迅速。

像组装电路一样组装生命

电路怎么组装?照明体系、收音机、电视、电脑等是由基本的器件(元件、模块等)用电线将串成回路,再加上各种不同的开关,在一定的信号调控下,按照人为的目的运行。

在合成生物学研究中,“元件”是合成生物学研究的基石,它们是具有特定功能的基因(由核苷酸序列决定)和蛋白(由氨基酸序列决定),“模块”则是功能元件加上了特定的调控开关,“基因回路”将许多元件和模块连接起来,组装成一个合成生物“电路”。为了使这个电路工作,科学家必须通过生物信息指导下的计算机辅助软件,设计出复杂的基因调控网络,并将电路和网络在底盘(细胞)上进行组装,最终实现优化的运行。

“元件”、“基因回路”、“基因开关”组成一个合成生物电路,听上去简单易行,可操作起来有一个致命的难点:许多自然界的天然元件形态各异,大小不一,而且元件的性能会随不同的底盘细胞类型而改变,甚至在不同的实验室会表现出不同的功能,要实现按目的运行的组装,非常不容易。

那何不就将所有元件标准化?

如今的合成生物学与基因工程、代谢工程最显著的差别,就在于它采用了物理学在电子工程中应用、化学在化学工程中应用的概念,正在对生物系统的元件进行工程化、标准化。如果说以往生物学做实验时还有“碰运气”成分的话,那么合成生物学则有着严谨的工程思想。如果将生物学和合成生物学比作两个工人,生物学生产出的螺丝、螺帽没有标准,自家能用就行,而合成生物学则会生产出标准化的螺丝、螺帽,可以用于装配各种生物机器,避免大量的重复劳动。

2003年,美国麻省理工学院的合成生物学实验室成立了标准生物元件登记库,专门收集各种满足标准化条件的生物元件。目前登记库中已有15000多个生物元件,包括启动子、转录单元、蛋白质编码区等DNA序列、核糖体绑定位点和终止子等RNA序列和蛋白质结构域等。

2010年,美国合成生物学工程研究中心发起了国际发展生物技术开放基金,旨在开发上千个可免费使用的标准DNA元件,推动合成生物学的研究进程。最近,华盛顿大学创建了一个标准生物元件知识库,用于查询和检索生物元件是否可以用于合成生物学的研究和应用。

即便如此,合成生物学的工程化依然面临着最大的挑战:生命体是高度动态、灵活、非线性、不可预测的,复杂的生命系统是否能被工程化,在什么条件下可以实现工程化。这就成为合成生物学的核心科学问题,还有待于科学家们的进一步探索。

合成生物学的未来

“辛西娅”的诞生,带给合成生物学发展一系列的社会和道德问题。2010年9月,由美国彼得·哈特研究协会和伍德罗·威尔逊中心共同进行的民意调查显示,66%的被调查者认为应该推动合成生物学的研究,但34%的人要求禁止这一学科。尽管如此,2010年底,美国生物伦理委员会的报告声称,没有必要暂时停止对有争议的新兴领域——合成生物学的研究,也没有必要对其施加新的控制。原因是它仍处于起步阶段,目前包括通过合成和操控DNA而创造新物种的技术存在的风险极少。而德国的研究机构制定的合成生物学草案报告中辩论称,合成生物学对社会具有巨大的价值——只要合成生物学领域的发展与伦理上的争议维持平衡。可以预见,合成生物学未来的发展,将会在人类激烈的争论中前进。

不可否认的是,合成生物学除了对于生命科学研究带来的革命性效应外,正在人类社会发展相关的健康、环境和经济的多个领域,显示出它的强大潜能。

在生物医药领域,2006年,加州大学伯克利分校的JayKeasling实验室将改造的多个青蒿素生物合成基因导入酵母菌中,使其产生青蒿酸,并通过对代谢途径(网络)改造和优化,使青蒿酸的合成能力大大提高,从而降低成本生产抗疟疾药物,用于第三世界地区的疾病治疗。

环境保护领域,合成生物学在保护和恢复环境方面有着重要的价值。科学家将新的基因改造的微生物用于水源、土壤和空气的净化,利用海藻进行碳固定等。阿特拉津是一种大量使用的除草剂,但是会造成地下水的广泛污染。科学家用合成生物学方法,通过RNA选择法得到一个专门结合阿特拉津的“RNA开关”。“RNA开关”首先感应到阿特拉津的存在,进而可对大肠杆菌重新编程,进行跟踪并移向阿特拉津,随后大肠杆菌启动降解基因将其降解。

在能源领域,利用合成生物学方法,对实现生物能源生产方面的巨大突破有着可观的前景。例如,酶的定向进化、新型酶与多酶体系的构建,能有效提高生物燃料催化转化过程的效率、同时降低成本。2009年3月,美国加州理工大学和基因合成公司DNA2.0的研究人员在从纤维素原料中提取酶方面迈出了新的一步,他们所提取的糖能够轻易地被转化为乙醇和丁醇等可再生燃料。Frances H.Arnold等合成了15种新型高稳定性的真菌酶催化剂,能够在高温下高效地降解纤维素,得到糖类产物——此前已知的真菌纤维素水解酶不超过10种。除了具备出色的稳定性外,此次开发的酶还能够在较温和的条件下工作。

合成生物学发展的道路充满了机遇。在核酸合成与分析的技术进展、通过对独特的代谢功能进行模块化装配生产新型生物分子、构建对外部刺激进行响应的监控回路、设计“正交系统”,改良细胞体系的应用、生产新型生物聚合物等方面将大有作为。

目前,一些以市场为导向的产品概念已经出现,在工业应用以及整个社会价值方面具有可观的前景,例如药物、环境友好型和资源节约型的精细化学品和工业化学品、生物燃料以及包括生物聚合物在内的新型材料等。在已有成果的基础上,合成生物学领域的最终目标是将生物工程学应用到复杂的系统中,解决诸如新疗法的设计、合成和应用、疫苗生产新技术、燃料生产、污染物的生物处理、生物固碳、高效生产生物药物和生物药剂等重要问题,以应对人类社会发展所面临的严峻挑战。


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