PNAS:胰岛细胞抗衰老的新机制

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PNAS:胰岛细胞抗衰老的新机制作者:卢瑛 来源:生命科学研究快报 2011-10-12 15:30:16
美国萨科生物研究院(Salk Institute)的研究人员近日发现了促进胰岛细胞存活的关键胞内信号转导通路,通过激活这条通路可以调节人体内胰岛素的分泌水平,为研发新的糖尿病治疗方案提供线索。研究结果发表在2011年9月26日的《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences,PNAS)上。

糖尿病是一种血液中的葡萄糖水平过高所导致的疾病,其发病与包括遗传、肥胖、年龄增长和缺乏运动等诸多因素有关。胰岛素是由胰岛β细胞所分泌的降血糖激素,随着年龄的增长,胰岛β细胞的功能也日渐衰退,到了一定的时候,即使没有爆发糖尿病,胞内控制细胞生长的遗传开关(genetic switches)也不能像年轻时那样有效地感受外界信号、执行分泌胰岛素分泌的功能了。天然Exendin-4是从美洲大毒蜥唾液中提取的一种多肽激素,与人类胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)有很高的同源性。GLP-1是源于胰高血糖素原的多肽类激素,对胰岛素的分泌有促进作用,参与机体内的血糖调节。与GLP-1类似,Exendin-4也可调节血糖浓度,但GLP-1在血浆中的半衰期很短,仅有2 min,而Exendin-4半衰期却长达9.57 h,因此在糖尿病治疗方面具有广阔的前景。药物Byetta是一种模拟Exendin-4的人工合成激素,其表现出来的许多效应也与GLP-1类似,可改善人体血糖水平。美国食品与药品管理局(FDA)在2005年已批准该药用于糖尿病的治疗。萨科研究院克莱顿基金多肽生物学实验室Marc Montminy教授领导的研究小组此次深入探索GLP-1促进胰岛素分泌的机制,以期研发出更多更为有效的糖尿病治疗药物。在过去的工作中,研究人员已经观察到当GLP-1与胰岛细胞表面受体结合时,胰岛细胞内转录因子CREB首先被激活,继而启动下游基因的表达。

在此项研究中,研究人员进一步发现,CREB会活化负责能量感应的mTOR分子,激活的mTOR再将信号转导给HIF,HIF可以使胰岛细胞内的基因组重编程,提高促进细胞生长和分裂相关的基因表达水平,从而使胰岛细胞克服外界环境改变,如年龄增长,所引起的氧化应激反应。尽管mTOR和HIF在许多研究中被证实与癌症的发病相关,但是,在胰岛细胞中,这两个分子确实是胰岛细胞存活并正常行使功能的关键。

Marc Montminy表示,胰岛细胞特异性的mTOR或HIF分子激动剂不仅有望增加胰岛素的分泌量,更可能促进新胰岛细胞的生成。该机制的发现同样揭示了为何许多接受器官或骨髓移植的病人容易罹患糖尿病。因为这些患者多会服用雷帕霉素来抑制移植后的排斥反应,但这种药物同时会抑制mTOR的活性从而诱发糖尿病。


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