PLoS Pathog:中科院阐明抗流感药物分子机理

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作者:丁佳 来源:科学时报 2011-10-25 11:05:52
人类与流感的战争,从未停止过。流感病毒就像一个难以捉摸的对手,它有时微不足道,有时却又十分致命。人类从未远离它,但又难以认识它。

进入分子生物学时代,科学家借助新的实验手段,终于能深入这场战争的腹地,摸清这个敌人的样貌。

2009年,美籍青年科学家Christopher Jr Vavricka受中科院“外籍青年科学家计划”资助,到中科院微生物所高福课题组开展博士后研究。两年下来,他同实验室成员一道,在流感病毒与结构免疫学方面取得了许多重要进展,也为中科院国际科技合作注入了新的血液。

10月21日,《公共科学图书馆—病原学》杂志发表了Vavricka等人的最新研究,该研究第一次从蛋白水平上,系统全面地比较了4种抗流感药物对流感病毒上3种不同结构蛋白的抑制效果和结合模式差异。

保守的神经氨酸酶

流感病毒的高度变异性,是人类难以攻克流感的关键。

因此,科学家们开始在千变万化的流感病毒上寻求不变的地方。神经氨酸酶(NA)是位于流感病毒囊膜表面的重要糖蛋白,在病毒侵染末期催化新生病毒颗粒的释放,帮助病毒粒子迁移。

NA功能上的重要性和结构上的保守性,使它成为重要的药物靶点。达菲(Oseltamivir)和乐感清(Zanamivir)就是根据NA结构设计的传统靶向性抑制剂。

A型流感病毒的NA有9个血清型:N1~N9,根据序列特点,它们可分为两组:第一组(N1,N4,N5和N8)和第二组(N2,N3,N6,N7和N9)。第一组和第二组NA最主要的区别在于第一组NA的酶活区域有一个150-洞。

在2009甲型H1N1大流感暴发之际,微生物所高福研究员带领课题组研究人员启动了对2009甲型H1N1大流感NA蛋白的相关研究。

2010年,研究人员发现,09N1序列上属于第一组NA成员,结构上却缺乏了第一组NA所特有的150-洞,该研究成果发表在《自然—结构与分子生物学》上。

高福课题组对流感病毒的深刻理解获得了国内外同行的广泛关注。Vavricka也应邀在《科学通报》杂志上撰写封面文章,对2009甲型H1N1流感病毒表面两个重要蛋白——血凝素(HA)和NA的特点作了详细分析

破解药物作用奥秘

然而,道高一尺,魔高一丈。随着达菲给药的增多,2009年8月14日,香港出现了首例对达菲呈抗药性的“甲流”病例。同年11月,英美两国在同一天报告了9例抗药病例。

耐药毒株的出现,加速了一些新型NA抑制剂的研发。2010年4月,日本批准使用了Laninamivir及其前药CS-8958,用于治疗对达菲具有抗药性的流感病毒感染。

此前,人们已经在病毒水平上了解了几种抗甲流药物的抑制效果,但要真正与这个狡猾的对手过招,人类的认识恐怕还要深入到蛋白水平。

为了系统评价传统和新型NA抑制剂与不同组NA的结合模式和结构特征,Vavricka等选取N5、09N1和1957大流感的N2为研究对象,它们分别代表典型的第一组NA成员,非典型的第一组NA成员和典型的第二组NA成员,系统比较了这些体外制备的蛋白与4种NA抑制剂:达菲、乐感清、Laninamivir和CS-8958的结合特点。

Vavricka等人反复做了不下50次实验,终于拿到了可重复的结果。他们发现,两种新药Laninamivir和CS-8958与不同NA结合有组的偏好型,对第一组NA的抑制效果更好,研究人员还进一步解析了它们的结构基础。

“新药与达菲相比,与NA的结合没有那么紧密。但是它们对蛋白功能的抑制时间较长,因此属于长效药。”文章第一作者Vavricka说。

研究人员还发现,CS-8958与09N1和N2结合的模式差别很大,却与09N1-Oseltamivir的结合模式有一定的相似性,这些结果都为Osletamivir结合和耐受NA有组特异性的观点提供了新的视角。

课题组一位工作人员评价称:“这项研究虽然比较基础,但它比较了4种药物对3种蛋白的抑制效果,能够为药物设计提供新的思路。”


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