转帖:微乳成形理论及处方筛选方法探讨

上一篇 / 下一篇  2010-11-24 12:01:02

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  最近准备做微乳,看了一些文献,有些体会也有些疑问,希望各位能相互交流、更希望已经做过微乳的站友能够提供一些有利的建议,比如:微乳在制备过程中应该注意什么问题以避免即将做微乳的同学犯相同的错误,或您对现在微乳的成形理论有哪些看法、微乳的处方筛选方法存在什么缺陷,又应该怎么解决等等各个方面?

  就目前所看过的文献来分析,在微乳的处方筛选方法方面就存在很大的问题,通常微乳的处方筛选采用单因素考察,就是首先固定其它因素改变一个因素的做法,然后改变第二个因素而固定剩下的因素,依次类推。如以下:

  假设;油:大豆油,MCT,油酸乙酯

  表活剂:RH40,EL35,吐温80

  助表活:无水乙醇,异丙醇,正丁醇,

  考察油相:当然就是固定其它因素了,油 /RH40/异丙醇/水(Km=2:1)

  然后实验结果假设是MCT,接下来考察表面活性剂,首先当然就会固定油相为MCT,MCT/表活剂/异丙醇/水(Km=2:1);

  然后就是结果了;并继续做下去,问题和分析:

  (1),很多文献给出的结果恰好就是RH40,我总感觉有这种可能,但是可能性不大,因为相对于X/RH40/异丙醇/水(Km=2:1)时,X为 MCT时可能与RH40/异丙醇/水(Km=2:1)搭配的比较好,但是当固定X为MCT时,不一定是RH40和MCT/表活/异丙醇/水 (Km=2:1)搭配最好,有可能是EL35也有可能是吐温80,(2),假设当结果是吐温80时,那么我们应该怎么做呢?既然是吐温80,就应该将表活剂固定为吐温80(因为已经出现吐温80比RH40好的情况了),重新考察油相,继续实验......没完了!但是所有文献最终结果几乎都是MCT了,以上的问题还只到表面活性剂,继续实验到助表面活性剂到Km值时,这种复杂性就更复杂了!

  不知各位有没有明白我以上的意思,没明白的话呢,给大家举2个例子吧,

  例1:某一天,我有两个好大好红的苹果,给室友分了一个,两个人吃得正High时,室友突然问到,“你最喜欢吃的水果是什么?”我想了一会儿,“不知道,我最喜欢吃的水果还没出现呢,因为我吃的水果不多”。

  例2:2004年诺贝尔经济学奖两位得主的主要贡献在两个方面:“(原文)一是通过对宏观经济政策中的“时间一致性问题”进行分析,为经济政策特别是货币政策的实际有效运用提供了新的思路;二是在对经济周期的研究中,通过对引起经济周期波动的各种因素和各因素间相互关系的分析,深化了人们对这一现象的理解和认识”。

  对例2简单的解释一下:此处“时间一致性问题”指得是,国家经济政策决策者根据本国当前的经济状况制定出一套最佳的经济政策,但是由此一来,市场一切可变因素在国家新经济政策的影响下做出“适当”的回应变化,继而国家便根据国家新的经济形势对经济政策作出调整,市场便对新的经济政策又作出回应..........最终就是最坏的国家经济政策。

  而诺奖得主便是对这种问题进行了透彻的分析,包括各种可能的因素对市场影响的分析,正是在这样一种背景下,“(原文)基德兰德和普雷斯科特对宏观经济及政策的观察、解释和分析运用新的方法,提供了一个独特的视角")。

  总结:以上问题均存在着一个共性问题:就是未曾出现又必然会出现的新因素对已经存在事物的潜在影响性。

  [微乳成形理论]: [微乳成形理论]:

  我想来这区的各位朋友位中,有蛮多可能是刚刚接触microemulsions,也是抱着能够了解了解微乳形成理论是啥的心态而来,既然文题取成这样了,就给大家谈谈我各人目前了解的微乳成形理论吧:在此之前呢,介绍一些微乳的相关知识:微乳是一种粒径介于胶团与普通乳状液,外观澄明的热力学、动力学稳定体系。

  思考:微乳为什么不像我们每次炒菜时油分子总是漂在水分子上面一样呢?

  答案:微乳和在炒菜时的油/水分配系统的区别就是微乳里面加入了表面活性剂和助表面活性剂,大家都知道表面活性剂是一种由分别分处于分子两端的极性基团和亲油基团构成的,正是由于混合表面活性剂的亲油基团与油相相互作用及极性基团与水相互作用使得油/水之间的各种物理化学性质上的差别降低甚至为0;同时由于表面活性剂的界面吸附性质使混合表活剂吸附于油/水界面,当油/混合表面活性剂/水三者分子在空间结构排列允许油/水膜的曲率使油滴在纳米级范围内时,热力学稳定的微乳就轰轰轰烈烈地形成了。

  (1) 负界面张力理论:

  该理论认为呢:油 /水之间的差别表现为表面张力非常大,而表面活性剂吸附于油/水界面之后呢能够降低界面张力(我认为就是油/水之间的差别了),而助表的加入又大大的降低了界面张力,甚至降为负值,而负值是不能存在的,所以微乳必须得自发形成,而当微乳表现的不稳定粒径增大时呢,表面张力又降为负值,微乳又自发形成了。

  特点:该理论的优点是其能解释微乳为什么能自发形成,但是缺点就是不知道为什么有时候形成w/o,有时又是o/w型。

  (2) 双重膜理论:

  该理论认为呢:因为表面活性剂的表面吸附性质使得表面活性剂吸附于油/水界面,从而形成油相/表活剂亲油基团和表活剂亲水基团/水相两层膜,正是两层膜稳定了微乳,同时表面活性剂与油相和水相相互作用的相对大小决定了是形成W/O还是O/W型微乳。其中双层膜是刚性的,而助表活的参与是调节了界面膜的刚性;调节表面活性剂的HLB值;降低界面张力。

  特点:该理论成功解释了界面的优先弯曲问题,回答了何时易于形成W/O、O/W型微乳。

  当然还有几何排列理论,R比理论及从热力学角度研究研究微乳的成形性,本人最喜欢的是热力学角度考虑问题,但是这方面的研究还不完善,可能与这东西不是物理化学的人做有关系吧,所以做的不专业;除此之外就是R比理论了,R比理论在剩余理论里面是最具说服力的,同行也比较赞同,小弟在此就不多说了,希望有人能够把其它的补起来。

  本人刚开始接触微乳这个东西,但从文献分析来看,大部分做微乳的人在处方筛选时首先都是不管三七二十一,找来几个油、表面活性剂、助表面活性剂,就从单因素实验开始有模有样的筛选起处方来了。不知大家有没有发觉我以上提到的问题?

  那就是每个人都在几乎用相同的油,相同的表面活性剂,相同的助表面活性剂,用几乎一样的方法从头开始筛选空白处方(当然具体辅料应用上还是有一些差别的)。然后再加药物,然后就是质量评价,有的还做做药效、药动什么的(当然不全这样,呵呵)。(重复了很多工作)

  反思:既然大家前面都做的差不多,为什么不可以参考别人做过的呢? (当然有的人基本上就是找几个别人已经做成的,然后按照这样的配方买来辅料随便选选,就"perfect"了)。这样当很多处方呈现大家眼前时,各位就不 用太多的考虑哪些对应的辅料混搅在一起能够形成微乳,因为有大量的可成形微乳处方在这里,您只要对照一下基本上就可以了。

  目的:本区希望集各位乳友大众的力量,将您做过的或看到过文献中的微乳处方呈现在这里,一起建立一个微乳处方库,方便各来之道友借鉴学习!

  收集格式:

  文章题目:XXXXX;

  文章卷(期),年,起止页;

  处方:(W/O或者O/W) 油/表活剂/助表活剂/水(Km=?) (X:X:X:X)

  主药:XX 生物药剂学分类:第X类

  备注:第一类:易溶易透过(当然可能没人做) ; 第二类:难溶易透过;第三类:易溶难透过;第四类:难溶难透过;

  自己实验室做成但尚未公布的(如果你愿意):

  处方:(W/O或者O/W) 油/表活剂/助表活剂/水(Km=?) (X:X:X:X)

  主药:XX 生物药剂学分类:第X类

  意义:本区的意义在于,

  (1):建立微乳处方库,方便大家互相借鉴学习;

  (2):建立微乳处方库,方便乐意思考的乳友思考如以下问题:

  a, 从已知的微乳处方中怎样比较可以找到微乳成形影响因素之间的相互作用规律?;b,大量的微乳处方借鉴可以考虑对于哪类性质的药物使用哪种已有的现成微乳处 方(因为我上面提到的可以拿现有微乳处方来用,有的乳友就会反驳说:药物对微乳的成形也是有影响的,嘿嘿),然后在此基础上进行筛选?等等问题,其它各位 乐意的话呢可以自己去想,

  (3):最终把微乳处方筛选做得更好!

  咫淼:

  朋友在做的东西叫做自微乳。筛选处方从理论上讲确实是这样,但对研发生产来说就没有这么复杂了。

  首先,筛选处方的时候,会优先考虑处方的安全性。比如,像异丙醇之类的助乳剂因为有毒大多不会考虑,乙醇之类的的助乳剂因为不适合大量用在软胶囊中(自微乳大多做软胶囊和液体胶囊),所以也不会多考虑。

  其次筛选处方的时候会考虑到处方的可行性,做处方之前我们会考查主药在各种油相和乳化剂中的溶解度,对于像大豆油之类的天然油相,一是因为对药物溶解能力 差,二是与乳化剂相容性差、被乳化能力差而考虑较少,因而油相多采用玉米油、花生油等天然油相或经过修饰过的油相。而对于乳化剂,如果你的药物在油相和乳 化剂中的溶解能力较差,那么你就不能用吐温类乳化剂型了,因为吐温、司盘类乳化剂每天是有服用限制的。而且不是所有的油相乳化剂助乳化剂可以任意配伍的, 因为这里有一个相容性的问题,比如,大豆油不能和吐温80配,RH40不能和丙二醇配等。

  再次筛选处方的时候,还会考虑主药的性质,如小分子铵盐类的化合物,就要有特别的油相的,不然制成软胶囊时就会面临迁移的问题。最后你还要考虑生产成本的问题,如LABRASOL的成本大于EL35,EL35大于RH40,RH40大于吐温80等等,这都是要考虑的。

  做完这些,再做相图就好做多了。也就不复杂了。

  1:关于微乳增溶药物远远大于药物在各种组分中的溶解度之和的问题。

  事实上只能说大部分情况如此,但少部分就不是这样了。药物在最终自乳化体系(下称体系)中的溶度主要取决于体系的极性和表面活性剂的种类与量。此外氢键 (体系中含有水)、配位键(体系中含有薄荷醇、硼酸等络合剂)也可起到作用,但这只对一些特别品种起作用,不具有通性。例如:A药物作自乳化软胶囊(药物 本身不溶于水,只溶于甲醇、乙醇、丙酮之类的溶剂),如果体系中简单用PEG400溶解后制成软胶囊则会面临溶出度不合格及装量较大等问题;而用MCT、 RH40、EL35来制备,则装时要小的多,溶出度也会达到100%,这也是我们常看到的“微乳增溶药物远远大于药物在各种组分中的溶解度之和”。但这种 体系的不足是成本高,如果是仿制药可赚的就不多了。

  例如:B药物作自乳化软胶囊(药物易溶于水,略溶于甲醇、乙醇、丙酮之类的溶剂),当然做软胶囊大部分是难溶性的药物、但对于易溶于水的液体药物(如生物 碱)就只能采用软胶囊。此时体系中简单用PEG400溶解后制成软胶囊则会面临一系列的问题,如迁移、漏液等。用MCT、LABRASOL、水来制备,则 则可解决这些问题,但这时就不是是我们常看到的“微乳增溶药物远远大于药物在各种组分中的溶解度之和”。而是小于各种组分中的溶解度之和。但这种体系的不 足是工艺要求很高。

  2:整个微乳体系的粒径是非常重要的指标,关于粒径的形成大小主要是受什么因素影响呢?

  微乳粒径主要受到油相、表面活性剂、助乳化剂、特殊辅助剂的种类、量、配比等综合影响。具体表现在乳化的速度、粒径、及长时间的乳聚度等等。通常情况下半 合成的油、高HLB的表面活性剂、长链醇、醚乳化软好;短链的醇、醚乳化速度较快。但具体还要看它们的配比和在相图中位置。

  此处影响粒径的另一个重要因素就是特殊辅助剂的应用,这一点没有通性可言,也没有太多文献可以检索。这需要根据药物的结构加入一些特殊物质。比如C 物质 (不溶于水),采用MCT、RH40、EL35可以制成合格的制剂,但不足已说过。但如果采用PEG400、水、1%LABRASOL、1%苯甲醇也可制 成自乳化制剂,而且几乎接近真溶液。所以特殊辅助剂也很重要,合理应用可以减少表面活性剂的用量,同时大幅提升制剂品质,成本就不言自己明了。

  大宋,

  楼主的想法很好,搭建一个微乳平台。关于单因素考察的问题,刚开始做课题的时候也有过类似的想法,但后来一步步退让,只为了匆匆忙忙毕业而已。制剂如同做 饭,做饭的最高境界是众口不再难调,制剂的最高境界应该是众药只要输入到数据库中,就会提供几个优化好的制剂处方。但这其中的工作量大得惊人,假设现有a 种油,b种乳化剂,c种助乳化剂,每三种设计n种不同的配比,这样的试验就得a*b*c*n个试验,这还不没载药,再加上药物的话,那工作量更是可想而 知。其实,这其中涉及到科学的试验设计方法的问题,从均匀设计、正交设计到人工神经网络、全面设计,其目的就是在尽可能用最少的试验来达到最终的目的。在 此没有唱反调的意思哈,这个工程太庞大,希望楼主能够坚持下去。

  还有,一点小建议。制剂的处方很重要,但具体性很强,大多要具体的药物具体分析,建议再细化一下药物的基本性质,在生物药剂学分类的基础上,再增加 pKa、 logP之类的参数,总之涉及保密的东西可以不提药物名称,但相关的理化性质越详细越好,最重要的是要讨论小结一下,某类药物的处方是如何影响的。

  最后,建议楼主固定好模板后,先带头写几个处方分析一下。


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