Revvity瑞孚迪
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「破局」组合疗法如何遏制免疫肿瘤细胞耐药性？
Revvity瑞孚迪（前身是珀金埃尔默生命科学与诊断业务）生命科学研究战略负责人Amanda Jones指出，在实践当中，免疫疗法利用病人自身的免疫系统来检测和控制疾病。因此，它为高持久性创造了机会，因为我们的适应性免疫系统具有免疫记忆能力，能识别出已知抗原。
然而，尽管免疫疗法能在许多类型的癌症中获得良好的反应，但实体瘤的多样性（以及它们与微环境的紧密联系）使得免疫细胞疗法很难在血液学癌症之外取得成效。
这一认识为当前的研究工作指明了道路，即寻找进一步疗法，以加强免疫疗法对无反应病人的疗效。Revvity瑞孚迪则专注于提供相关工具，让研究人员能够充分发挥组合疗法的潜力，而这一努力已经初见成效。
当下免疫疗法面临的挑战
近年来，科学界已经从“癌症各异”转变为“癌细胞各异”这种更颗粒化的看法。为此，个性化治疗需要对样本多样性有更深入的了解，并在治疗期间进行更有效的监测。
肿瘤与其微环境密切相关，并持续与其互动。微环境提供了一个保护性的“毯子”，让肿瘤避开免疫监视。微环境的变化也会影响癌细胞的生长和扩散，反过来又使病人更容易产生耐药性。
通过了解个体肿瘤对于任意特定靶向治疗的特定障碍，并明确哪些药物可以攻克这一障碍，临床医生可以改善对标准疗法产生耐受的病人的治疗效果。
鉴于细胞生物学与其众多信号通路的复杂性，针对性了解特定的肿瘤障碍就可提升免疫疗效，这听起来可能非常简单。也正是这个原因，让组合疗法对于研究人员极具吸引力。
众多研究发现，组合治疗的死亡率较低，或证实了组合治疗的前景12。它可以靶向多条通路，使治疗不仅更有效，而且让肿瘤能难产生新的耐受机制。
表观遗传学的重要性不断上升
免疫检查点抑制剂（ICI）是最成功的免疫疗法之一，对治疗黑色素瘤皮肤癌和肺癌尤其有效。3但令人遗憾的是，这种治疗会受到病人先天或获得的耐受限制。产生这种耐药性的原因，在于需要使病人产生反应的、“功能性”DNA表达的因素的数量之多，反过来为许多肿瘤提供了逃避免疫杀伤的途径。
表观遗传学疗法是组合疗法中最有希望的途径之一。它们操纵肿瘤中可逆的变化、改善免疫识别和免疫原性，因此使病人更容易接受二次治疗（如ICI）。
表观遗传学原理最简单的理解方式，是将细胞中的DNA想象成一个信息库，而细胞的表观遗传学则是如何有效利用这些信息所需的工具。在免疫细胞和肿瘤细胞中，如果可以操纵细胞的表观遗传学，就可以改变基因表达以调整免疫反应。
表观遗传学也点燃了研究界的热情。作为弗吉尼亚州医学博士、路德维格癌症研究所（D.K. Ludwig）肿瘤学和医学教授、约翰霍普金斯大学和医院Sidney Kimmel综合癌症中心癌症生物学副主任、研究项目副主任，Stephen B. Baylin博士近年来最令人惊叹的发现之一，就是关于癌细胞炎症体激活、以及它与病毒防御反应的关系。这项发现随后被用于开发PARP抑制剂疗法，这是一种具有巨大潜力的靶向疗法，可用于应对乳腺癌和卵巢癌等疾病。
个性化疗法的前景
耐药性依旧是导致癌症相关死亡的主要原因。对于临床医生来说，最大的挑战之一是如何追踪和治疗持续进化的癌症。单细胞测序技术的广泛应用，使研究人员能够了解癌细胞适应免疫疗法背后的分子机制，且每年都有新的突破。
在癌症研究中，单细胞测序的应用已经改变了我们对癌症病变的理解。4 这种突破与功能性药物测试相结合，有朝一日将对每个人提供更实惠的个性化疗法。
此外，cell-free突变检测在诸如结直肠癌方面等取得的进展，正在实现对疾病进展的无创监测，这意味着早期检测和进化追踪对关键治疗提供了一个及时调整的机会。5
目前，任何临床医生的“武器库”中，一个强有力的手段是采用组合疗法来针对耐受的多种途径或通路。无论是协同作用、叠加作用还是独立作用，组合疗法在病人的治疗过程中都展现出了明确的、有希望的表现，因此理应在癌症临床试验和治疗领域占据主导地位。
参考文献