纳米药物如何穿越血脑屏障？

背景

血脑屏障对维持中枢神经系统的动态平衡起着重要的作用，它可以阻止外来有害生物分子的穿越。然而，血脑屏障也阻止了诸多的治疗性药物，使得大脑中药物的水平不足血浆中的1%，这大大的降低了疾病缓解的概率。因此，在开发脑部治疗的药物时，血脑屏障的穿越成为了关键的挑战。

纳米药物的修饰

图1.纳米药物的修饰

纳米药物能否穿越血脑屏障受到多种因素的影响。总的来说，可以分为四类，如图1所示，分别是靶向配体、表面化学、物理性质和载体成分。抗体、小分子等靶向配体的添加可以增强药物的靶向性；表面电荷能够影响纳米粒子的摄取途径；稳固的粒子结构是有效成分成功递送的前提；载体成分的差异则显著影响药物的释放。

纳米药物的开发

开发一种高效的纳米给药系统，需要三种成分的较佳组合:药物载体、针对血脑屏障(BBB)的配体和有效成分。

表1.各种纳米颗粒体系的特性和应用

从表1看以看出，不同的药物载体有着不同的特性和用途。通常来讲，较小的纳米颗粒能更有效地进入目标器官;而小于5nm的纳米颗粒会被肾小球过滤清除，200 - 500nm的颗粒则容易被脾脏过滤。因此，纳米颗粒的粒径应控制在合适的范围内。此外，为了延长药物血液循环的半衰期，有必要在载体成分中添加PEG脂质。

图2.NT- lipidoids增强LNPs脑内传递

     靶向配体对血脑屏障的穿越起着至关重要的作用。如图2所示，在无靶向配体存在时，LNPs不能穿越血脑屏障，自然也无法实现药物的递送。在LNPs上添加神经递质衍生类脂质NT- lipidoids后，不仅实现了血脑屏障的穿越，而且进行了有效的基因敲除和基因重组。由于纳米颗粒在生物液体中容易发生调理作用，这可能会掩盖靶向配体。因此，在加载配体时，必须以一种仍然允许其发挥作用的方式附着在颗粒上，例如使用适当长度的连接子。

图3.纳米药物穿越血脑屏障模型

在药物开发过程中，有效成分的作用是不言而喻的。相对于合成来讲，药物的递送和释放则是更难的环节。高靶向的递送及可控的释放能大大提升药物的治疗效果。而要实现药物的高靶向，可用的方式远不止一种。如图3所示，同样是穿越血脑屏障，这里却用了另一种完全不同的方式：胶质瘤外泌体能够通过激活脑微血管内皮细胞的STAT3通路，上调LCN2的表达，从而增强微血管内皮细胞膜的流动性，进而促进携带治疗性抗体的纳米颗粒穿越血脑屏障。由此可以推断，随着医药研发水平的提升，药物靶向的方式也会越来越多样化。

结语

文中对纳米药物修饰的方向进行了归类，并列举了两种穿越血脑屏障的方法。实际上，所有的方法与技术都有各自的优缺点，还需评估具体的情况来进行方法筛选。医学升级，造福人类。相信在广大科研工作者的努力下，定能实现一个简单、高效大脑传递平台的搭建。

参考文献：

1. Ma F, Yang L, Sun Z, Chen J, Rui X, Glass Z, Xu Q. Neurotransmitter-derived lipidoids (NT-lipidoids) for enhanced brain delivery through intravenous injection. Sci Adv. 2020 Jul 24;6(30):eabb4429. doi: 10.1126/sciadv.abb4429. PMID: 32832671; PMCID: PMC7439549.

2. Terstappen GC, Meyer AH, Bell RD, Zhang W. Strategies for delivering therapeutics across the blood-brain barrier. Nat Rev Drug Discov. 2021 May;20(5):362-383. doi: 10.1038/s41573-021-00139-y. Epub 2021 Mar 1. PMID: 33649582.

3. Chao Y ,  Ye W ,  Lin W , et al. Glioma-derived exosomes hijack the blood–brain barrier to facilitate nanocapsule delivery via LCN2[J]. Journal of Controlled Release, 2022.

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