绘谱导读 | 2022年3月代谢组学文献精选
【导读目录】
1. Nature Communications | 肠道微生物群和发酵衍生的支链羟基酸介导了肥胖小鼠食用酸奶的健康益处
2. Nature Metabolism | 苹果酸酶2通过2-羟基戊二酸维持突变型p53的蛋白质稳定性
3. Cell Reports | 利用多组学技术研究不同器官和系统的生物年龄
4. Microbiology Spectrum | 产丁酸工程细菌可改善肥胖小鼠代谢和肠道菌群紊乱
5. Cell Metabolism | 禁食期间巨噬细胞调控肝脏细胞生酮反应的分子机制
6. Cell Metabolism | 肝骨轴缺陷促进肝性骨营养不良疾病的进展
7. Nature | 人肠道细菌产生的胆汁酸代谢物调控ΤΗ17细胞功能
8. Cell Metabolism | 菌群代谢物TMAO促进三阴性乳腺癌的抗肿瘤免疫机制
一、Nature Communications丨肠道微生物群和发酵衍生的支链羟基酸介导了肥胖小鼠食用酸奶的健康益处
以糖尿病为代表的代谢性疾病已经成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后影响人类健康的第三大因素。肠道菌群是人体不可分割的组成部分，它们影响着人的体重、消化能力、抵御感染和自体免疫疾病的患病风险。本研究显示进食3个月的酸奶，可促进高脂喂养动物代谢健康，降低糖尿病风险，并揭示了喝酸奶降低糖尿病风险的机制可能来自肠道菌群以及酸奶中乳酸菌产生的特定代谢物。
1. 研究人员利用高脂高糖饮食诱导肥胖小鼠，在酸奶治疗12周可改善喂食高脂饮食的小鼠糖稳态，减少肝脏胰岛素抵抗和脂肪肝；
2. 菌群分析和粪菌移植表明，肠道菌群的变化参与了酸奶对胰岛素敏感性的有益影响；
3. 通过靶向脂质组学和非靶向代谢组学分别分析量化11种脂质类别（包括每种脂质的完整脂肪酸组成）和相关氨基酸、碳水化合物、辅因子、维生素、能量、脂质、核苷酸等代谢物。从中鉴定出3种支链羟基酸（BCHA）与食用酸奶的肥胖小鼠的代谢改善相关，BCHA富含于酸奶中，是牛奶发酵产物；
4. 进一步研究证实，食源性肥胖导致小鼠血液和代谢组织（肝脏、肌肉）中的BCHA水平降低，食用酸奶可改善；
5. 体外细胞实验表明，BCHA能直接改善肝细胞和肌细胞的糖代谢。
参考文献
Gut microbiota and fermentation-derived branched chain hydroxy acids mediate health benefits of yogurt consumption in obese mice. Nature Communications. 2022.
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二、Nature Metabolism丨苹果酸酶2通过2-羟基戊二酸维持突变型p53的蛋白质稳定性
在哺乳动物细胞中，有三种苹果酸酶的异构体：细胞膜NADP+依赖性的异构体(ME1)，线粒体NAD(P)+依赖性的异构体(ME2)和线粒体NADP+依赖性的异构体 (ME3)，其中ME1和ME2是主要的异构体，。之前的研究表明，在脂肪细胞和肿瘤细胞内，苹果酸酶代谢产生的NADPH与HDAC3直接结合并抑制HDAC3的活性，从而调控了细胞的表观遗传状态。本研究在此基础上发现ME2可能具有利用pyruvate和NADPH产生2-HG的催化功能，以及mutp53可作为细胞内2-HG的感受器而感知2-HG的水平变化，揭示了ME2及其代谢产物2-HG在促进肿瘤生长中的重要作用。
1. 研究首先发现在肿瘤细胞内，苹果酸酶2（ME2）可以通过调控2-羟基戊二酸（2-HG）的合成而增加突变体p53的蛋白稳定性；
2. 通过过表达ME2可以增加细胞内2-羟基戊二酸（2-HG）的产生，反之，敲低ME2则减少了细胞内2-HG的水平；
3. 深入的机制探索发现，2-HG可以直接与突变体p53结合，通过减少Mdm2介导的mutp53的泛素化和降解，从而增强mutp53的蛋白稳定性；但对于野生型p53没有此功能；
4. 进一步还发现ME2除了通过调整细胞谷氨酰胺代谢来调控2-HG的水平，也具有催化pyruvate和NADPH来直接合成2-HG的能力；
5. 研究人员利用小鼠成瘤实验证明，2-HG的补充显著增加ME2缺失细胞的肿瘤生长，但不能增加去除了mutp53的肿瘤生长。
参考文献
Malic enzyme 2 maintains protein stability of mutant p53 through 2-hydroxyglutarate. Nature Metabolism. 2022.
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提取码：aj3s
三、Cell Reports丨利用多组学技术研究不同器官和系统的生物年龄
衰老过程通常被认为是疾病和死亡的主要危险因素。但在同一实际年龄（Chronological Age, CA）下，不同人群、器官、组织的衰老速率是不同的。因此生物年龄（Biological Age, BA）又被用来评估人体真实的衰老速率。本研究建立了一个包含多组学数据的年轻人队列，包括多种表型信息。基于经典的 Klemera-Doubal 方法（KMD），构建了不同器官、组织的生物年龄，并揭示了它们在衰老速率方面的共性和差异。
1. 纳入深圳地区4066 名年轻志愿者，52% 为女性，48% 为男性。多组学数据来自血液样本、粪便样本、体质检查和面部皮肤图像，共检测了 403 个特征，分为九大类：心血管相关、肾脏相关、肝脏相关、性激素、面部皮肤特征、营养 / 代谢特征、免疫相关、体质相关和肠道菌群，分析结果显示，心血管年龄的差异最小，而肝脏年龄的差异较大；
2. 构建衰老速率指数，结果发现，体能年龄通常与每个系统都有很高的相关性；肾和性激素系统的生物年龄相关性最强。此外，有趣的是，肾脏系统的衰老速率与肠道微生物组的衰老速率呈负相关；
3. 非酒精性脂肪性肝病的严重程度与肝脏衰老指数呈现正相关，提示器官的BA的确可以用来预测相应器官的疾病或表型；
4. 以这些衰老速率指标为表型，进行全基因组关联研究（GWAS），揭示了免疫系统在衰老过程中的潜在重要性。
参考文献
Distinct biological ages of organs and systems identified from a multi-omics study. Cell Reports. 2022.
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四、Microbiology Spectrum丨产丁酸工程细菌可改善肥胖小鼠代谢和肠道菌群紊乱
目前，合成生物策略在预防和治疗肥胖等慢性疾病方面发挥了重要作用。本研究以枯草芽孢杆菌为底盘细胞，构建产丁酸工程菌BsS-RS06551，通过建立高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠模型，研究表明，长期食用BsS-RS06551对高脂饮食诱导的肥胖有显著的抑制作用，并对宿主葡萄糖、脂质代谢和肠道微生物组成有益。考虑到其定植潜力，这种工程菌为长期有效和方便地治疗肥胖症提供了一种新策略。
1. 构建了丁酸产量为1.5 g/L的重组枯草芽孢杆菌BsS-RS06551，HFD小鼠模型连续摄入BsS-RS06551可有效减轻体重，改善葡萄糖耐受和胰岛素抵抗；生化分析结果显示，BsS-RS06551可改善HFD小鼠肝脂肪堆积和肝损伤；
2. 宏基因组学分析显示，摄入BsS-RS06551使肠道菌群α多样性增加，肠道菌群组成和结构改变，代谢功能丰度增强，糖苷水解酶（GH）丰度升高；
3. 代谢组学分析筛选到包括胆汁酸和氨基酸代谢途径在内的多种差异代谢物，进一步分析代谢物与肠道微生物的相关性，结果表明，这些代谢物变化与BsS-RS06551的作用有关。
参考文献
Positive Interventional Effect of Engineered Butyrate-Producing Bacteria on Metabolic Disorders and Intestinal Flora Disruption in Obese Mice. Microbiology Spectrum. 2022.
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五、Cell Metabolism | 禁食期间巨噬细胞调控肝脏细胞生酮反应的分子机制
在禁食期间，肝脏会激活糖原分解/糖异生和脂肪酸氧化/生酮作用来产生能量，以满足机体其他器官对能量的需求。在此过程中，转录因子CREB、PPARα、GR/NR3C1等会被激活。然而此时肝脏内的免疫细胞会做出什么反应尚不清楚。本研究揭示了禁食期间肝脏驻留的巨噬细胞通过糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）影响肝脏细胞的脂肪酸氧化/生酮反应。
1. 对禁食期间肝细胞的变化进行分析，发现禁食3个小时，糖异生、FAO、PPAR信号通路就已经发生了明显的改变，对巨噬细胞的转录组进行了分析发现许多编码信号分子的基因发生改变，结合ATAC-Seq发现在禁食期间GR在禁食期间被激活，同时发现受禁食抑制的TNF与相关通路关系最为紧密；
2. 对GRflox;LysM-Cre+/-(GRMAC)小鼠进行8小时禁食，代谢分析发现血液中BHBA（β-羟基丁酸盐）显著降低，但血糖、体重、甘油三酯未发生显著改变，而肝脏细胞中FAO（fatty acid oxidation）/PPAR通路相关基因如Hmgcs2, Cyp4a14和Hadhb出现诱导受损。同时发现受GR抑制的TNF与禁食期间的生酮反应显著相关；
3. 发现肝脏细胞中的核受体GR和PPARα结合基序被显著富集，而且GR的核定位却受到TNF的调控。进一步研究发现TNF仅抑制由GR共激活的PPARa靶基因的子集，同时发现TNF减弱了原代肝细胞中配体诱导的GR核转位；
4. 利用腺相关病毒注射方法分别敲除肝脏巨噬细胞中的GR、肝脏细胞中的GR以及两个细胞群的GR，肝细胞中GR的损失降低了空腹血清酮水平，其程度与巨噬细胞中GR相似，表明肝巨噬细胞中的GR是抑制TNF和激活肝细胞中GR核易位所必需的。
参考文献
A macrophage-hepatocyte glucocorticoid receptor axis coordinates fasting ketogenesis. Cell Metabolism. 2022.
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六、Cell Metabolism | 肝骨轴缺陷促进肝性骨营养不良疾病的进展
肝骨营养不良(HOD)是一种代谢性骨病，常与慢性肝病相关，以骨流失和骨质疏松为特征。全世界近75%有HOD，患有骨质减少或骨质疏松症。本研究发现了一个新的肝-骨轴，涉及肝脏PP2Acα的上调，导致肝因子卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT)的表达减少，以及胆固醇从骨到肝脏的逆向转运缺陷。
1. 肝血管瘤患者和骨密度正常或低骨密度的肝硬化患者的肝组织进行蛋白组分析显示肝脏PP2Acα的上调与HOD的程度相关。HOD小鼠肝脏PP2Acα表达与人类临床数据趋势一致。与对照小鼠相比，PP2Acac KO小鼠对CCl4诱导的骨丢失具有高度抗性，PP2Acac KO小鼠骨形成维持正常，骨吸收具有明显抗性；
2. 与用CCl4处理的对照小鼠相比，PP2Acac KO小鼠中LCAT（促进反向转运来调节胆固醇代谢的肝因子）的表达显著增加，LCAT的上调有助于缓解骨流失。临床HOD患者的血清发现LCAT水平与骨密度成正相关；
3. USF1作为候选基因在肝细胞中具有调控Lcat的转录活性，抑制USF1显著提高了Lcat mRNA水平，免疫共沉淀实验发现PP2Acα与USF1直接相互作用，PP2Acα参与修饰USF1蛋白的去磷酸化；
4. LCAT通过增加Runx2、Sp7、Col1a2和Ocn的表达，促进成骨细胞的分化，LCAT抑制破骨细胞中Trap、Ctsk和Oscar的表达，抑制破骨细胞的形成。LCAT 维持适当的细胞内胆固醇水平，以减轻成骨细胞和破骨细胞的缺陷，并且LCAT通过促进胆固醇逆向运输，有助于肝损伤HOD恢复。
参考文献
Defects in a liver-bone axis contribute to hepatic osteodystrophy disease progression. Cell Metabolism. 2022.
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七、Nature | 人肠道细菌产生的胆汁酸代谢物调控ΤΗ17细胞功能
肠道菌群调控肠道免疫稳态，且影响宿主免疫细胞的发育和功能。之前报道过胆汁酸代谢产物 3-oxolithocholic acid (3-oxoLCA) 可抑制辅助性T细胞17（TH17）分化，但尚不清楚是哪些细菌产生 3-oxoLCA，以及3-oxoLCA调节胆汁酸是否与人类炎症性疾病有关。本文对这些问题进行了探索，为IBD等免疫疾病的治疗带来新启示。
1. 鉴定出将石胆酸（LCA，一种次级胆汁酸）转化为 3-oxoLCA ，以及进一步转化为异石胆酸 (isoLCA) 的人类肠道细菌和相应的细菌酶：3α-羟基类固醇脱氢酶（3α-HSDH）和3β-HSDH；
2. 与 3-oxoLCA 类似，isoLCA通过结合并抑制RORγt（视黄酸受体相关的孤核受体，一种关键的TH17细胞促进转录因子）的转录活性来抑制TH17细胞分化；在小鼠中定植产这2种代谢物的肠道菌群可降低TH17细胞水平；
3. 炎症性肠病患者的 3-oxoLCA 和 isoLCA 以及其生物合成所需的 3α-HSDH基因的水平显著降低；
4. 这些胆汁酸的水平还与TH17细胞相关基因的表达呈负相关。总之，细菌产生的胆汁酸抑制 TH17 细胞功能，这种活性可能与炎症性疾病（如炎症性肠病）的病理生理学有关。
参考文献
Human gut bacteria produce ΤΗ17-modulating bile acid metabolites. Nature. 2022.
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提取码：dede
八、Cell Metabolism | 菌群代谢物TMAO促进三阴性乳腺癌的抗肿瘤免疫机制
已报道免疫治疗能使部分三阴性乳腺癌(TNBC)患者获益，但如何进一步提高免疫治疗的疗效仍有待解决。共生菌已被证明定植于乳腺，但它们是否以及如何调节肿瘤微环境尚不清楚。本研究揭示菌群代谢产物氧化三甲胺（TMAO）可以激活抗肿瘤免疫，提高三阴性乳腺癌免疫治疗疗效。
1. 纳入360名TNBC患者进行多组学分析，结果发现，三阴性乳腺癌患者中免疫调节亚型（Immunomodulatory, IM）的乳腺微环境中，梭菌目下菌属的占比显著高于其他亚型患者；
2. 代谢结果显示，梭菌相关代谢产物TMAO在IM亚型患者中的丰度更高，且与微环境内CD8+ T细胞（人体发挥抗肿瘤功能的关键免疫细胞）比例和细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）表达量成正相关；
3. 从机制上讲，TMAO诱导乳腺癌细胞发生由gasdermin E (GSDME)蛋白介导的焦亡，向微环境内释放大量炎性因子，从而增加微环境中CD8+T细胞的浸润，并激活CD8+T细胞发挥抗肿瘤功能；
4. 同时发现，TMAO通过激活内质网应激相关的激酶PERK，进一步切割GSMDE的上游蛋白caspase-3，诱导肿瘤细胞发生焦亡。临床上，血浆TMAO较高的患者对免疫治疗的反应更好；
5. 给小鼠喂食TMAO前体胆碱可提高血浆和瘤内TMAO水平，增加瘤内微环境中CD8+T细胞的浸润，激活CD8+T细胞的功能并有效抑制三阴性乳腺癌的生长；
参考文献
The Microbial Metabolite Trimethylamine N-oxide Promotes Antitumor Immunity in Triple-negative Breast Cancer. Cell Metabolism. 2022.
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