2023年9月，香港中文大学于君教授团队在胃肠病学顶级学术期刊Gastroenterology发表了题为“Traditional medicine Pien Tze Huang suppresses colorectal tumorigenesis through restoring gut microbiota and metabolites”的研究文章。该研究基于CRC无菌小鼠模型，通过运用代谢组学、宏基因组和转录组学方法发现中药片仔癀可通过恢复肠道微生物群和代谢物抑制结直肠肿瘤发生。
技术路线图
研究背景
结直肠癌（CRC）是全球第三大致命癌症，除了遗传因素，肠道菌群失调也与其发生发展有关。中医药可以调节肠道菌群和代谢物，作为其有益功能的基础。因此，了解中医药和肠道菌群之间的双向串扰可为中药在疾病预防和治疗中的药理学特性提供新的见解。
研究者将目光投向这个近五百年历史的名方——片仔癀（PZH），由麝香、牛黄、蛇胆和三七组成的，已证实其对包括癌症在内的各种炎症性疾病具有有益作用。最新研究显示，PZH通过抑制Wnt/β-catenin信号通路来抑制结直肠癌细胞增殖。但PZH作用于CRC的生物学基础以及其与肠道菌群之间的潜在相互作用仍不清楚。
研究结果
PZH可抑制CRC模型小鼠的结直肠肿瘤发生
分别构建AOM/DSS（炎症诱导CRC的模型）和APC（自发产生肠道肿瘤的模型）诱导的CRC模型小鼠，灌胃给予高/低剂量的PZH均可显著降低两种模型小鼠的结肠肿瘤数量及CRC发病率，且呈剂量依赖性。
图1. PZH可抑制CRC模型小鼠的结直肠肿瘤的发生
PZH可逆转CRC模型小鼠肠道菌群失调
宏基因组结果表明，片仔癀可逆转结CRC小鼠的肠道生态失调，其中P xylanivorans和E limosum的培养上清液可显著抑制CRC细胞的活力和集落形成。将来自PZH处理的小鼠粪便样本灌胃到CRC模型小鼠可显著降低结肠肿瘤数量和负荷，表明PZH的抗癌作用至少部分依赖于微生物群。
图2. PZH可逆转CRC模型小鼠肠道菌群失调
PZH可改变粪便中肠道菌群相关代谢物
对两种接受PZH治疗的模型小鼠和对照小鼠的粪便样本进行代谢组学分析，发现片仔癀显著上调了有益代谢产物牛磺酸和次牛磺酸、胆汁酸和不饱和脂肪酸，显著恢复了肠道屏障功能。关联分析结果提示部分肠道中的代谢物和微生物群存在显著相关，两者间的共同作用促进了PZH对CRC的化学预防。
图3. PZH可改变粪便中肠道菌群相关代谢物
PZH对CRC的化学预防作用涉及菌群依赖和非依赖成分
转录组分析显示，片仔癀抑制了PI3K-Akt、IL-17、TNF和细胞因子-趋化因子信号传导，涉及致癌和促炎信号传导。此外，研究进一步发现PZH在无菌小鼠中比常规小鼠具有更强的化学预防功效，表明PZH对CRC的化学预防作用可能涉及菌群依赖和非依赖代机制，随后通过菌群移植实验得到了证实。
图4. PZH对CRC的化学预防作用涉及菌群依赖和非依赖代成分
PZH中的人参皂苷成分对CRC有直接的化学预防作用
对PZH进行化学成分鉴定，发现人参皂苷可能是PZH的活性成分。体外实验揭示PZH中的活性成分人参皂苷-F2和人参皂苷-Re对CRC细胞及类器官有直接抑制作用，即对CRC有直接的化学预防作用。
图5.PZH中的人参皂苷成分对CRC有直接的化学预防作用
研究结论
本研究以揭示PZH-肠道菌群-代谢物的交互作用在预防CRC中的作用为目的，发现PZH可通过丰富肠道中的益生菌及其有益代谢产物来逆转结直肠癌相关的肠道生态失调，进而改善肠道屏障功能，抑制致癌和促炎途径来抑制CRC的发生发展。研究为未来临床使用PZH预防CRC的策略提供了证据，也为中医药防病治病提供了研究范本。
参考文献
Gou H, Su H, Liu D, et al. Traditional medicine Pien Tze Huang suppresses colorectal tumorigenesis through restoring gut microbiota and metabolites. Gastroenterology. 2023.
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