北大学者朱健发表两项表观遗传学成果
北京大学生命科学学院的朱健研究员带领的课题组，运用经典发育遗传学与细胞生物学和生物化学紧密结合的研究手段，揭示在表观遗传学、小RNA、RNA可变剪切、蛋白修饰及跨膜转运等多个层次上调控信号转导途径的关键因子及其作用机理。近期，该课题组先后在国际学术期刊《Developmental Cell》和《eLife》发表两项表观遗传学成果。
表观遗传学是近年来生命科学研究的热点。在DNA序列未发生改变的情况下，基因功能产生可逆且可遗传的改变是表观遗传的基本机制。多梳蛋白复合体是 表观遗传过程中主要的调控因子，通过在转录水平特异性抑制下游靶基因的表达而发挥其功能。多梳蛋白复合体下游靶基因包括很多重要的转录因子及信号转导分 子，例如同源异型框基因（Homeobox genes）及Notch信号通路组分等，在干细胞维系、基因组印记、胚胎发育等过程中均有重要功能。 Pc蛋白是多梳蛋白复合体的重要组分，其功能从果蝇到哺乳动物高度保守。目前研究大多集中于探究其分子作用机制和鉴定其下游靶基因，但是Pc蛋白自身的活性以及多梳蛋白复合体的稳态如何被调控尚不清楚。
6月份在《Developmental Cell》发表的研究中，朱健研究组通过遗传筛选在果蝇中发现并鉴定了一个功能未知的全新基因stuxnet（stx)。他们的研究表明，stx功能缺失 的果蝇表现出与Pc活性上调类似的发育紊乱表型。更为有趣的是，stx基因的过表达可以引起Pc蛋白水平的降低，从而阻遏PcG下游靶基因的表达，最终导 致果蝇器官的同源异型转化，例如触角向腿和眼的转化。进一步的遗传互作实验证明stx位于Pc的上游，并且能够抑制Pc蛋白的生物学活性。在分子机制研究 中，他们鉴定出了Stx蛋白两个重要的功能结构域，即N端的类泛素结构域（UBL）及相邻的Pc结合区域（PcB）。生物化学和遗传学实验表明，Stx调 控Pc活性的分子机制从果蝇到哺乳动物高度保守。Stx通过UBL结构域与蛋白酶体结合，从而促使Pc蛋白的降解，这一过程依赖于PcB结构域介导的蛋白 相互作用，但是并不依赖于Pc的泛素化修饰。
无翅(Wg)/Wnt信号在所有后生动物中是保守的，并在发育过程中起着至关重要的作用。Wg/Wnt成形素反应对于信号激活是必不可少的，其活性 是通过受体复合物和一个支架蛋白Dishevelled (Dsh)介导的。8月18日在《eLife》发表的研究中，该研究小组报道称，在果蝇中，外显子连接复合物（EJC）活性通过保持Dsh蛋白的合适水平 用于Wg配体反应，对于Wg信号来说是不可或缺的。
果蝇翅膀成虫器的转录组分析表明，EJC控制着细胞极性基因dlg1的剪接，其编码蛋白直接与Dsh相互作用。遗传和生化实验表明，Dlg1蛋白在细胞极性中独立发挥作用，保护Dsh蛋白的溶酶体降解。更重要的是，人类同源Dlg蛋白足以促进Dvl蛋白稳定和Wnt信号通路活性，从而揭示出Dlg和EJC对Wg/Wnt信号通路的一个保守的调控机制。
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