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eLife：膜蛋白酶，位置决定一切
Johns Hopkins大学的科学家发现了细胞膜中蛋白酶的新作用模式。研究显示，这些蛋白酶剪切蛋白并非基于氨基酸序列识别，是细胞膜环境赋予了它们独特能力，能够识别结构不稳定的蛋白并进行剪切。
这项研究于十一月十三日发表在新杂志eLife上，该杂志是美国《国家科学院院刊》(PNAS)前主编Randy Schekman今年创办的。该杂志由英国著名基金会Wellcome Trust，美国HHMI和德国马普学会联合资助，是备受瞩目的顶级开放性期刊。
Johns Hopkins大学的科学家们首次发现了蛋白酶利用环境起作用的新机制，他们研究的是“细胞剪刀”菱形蛋白酶，菱形蛋白酶是在细胞膜中剪切目标蛋白的。从疟疾到帕金森症，细胞膜中的蛋白酶与许多疾病有关，揭示这类蛋白酶的作用机制将对人类健康产生深远影响。
“这类蛋白酶在所有生物中都存在，它们的演化使细胞具有了调节生物学过程的新工具，”该研究的主要研究人员，Johns Hopkins大学基础生物医学研究所的分子生物学和遗传学副教授Sinisa Urban博士说。
需要蛋白酶来剪切蛋白的原因有很多，胃部依赖这些酶来分解和消化我们食用的各种蛋白。而一些负责调解免疫系统的蛋白酶更具特异性，这些特化的蛋白酶只识别特异蛋白，并在特定位点将其剪切。
“在我们这项研究之前，人们一直认为蛋白酶基于特定的氨基酸识别序列来确定需要剪切的蛋白，”Urban说。“大多数蛋白酶是在亲水环境中起作用的，而细胞膜中的菱形蛋白酶是在油环境中起作用。它们独特的环境意味着它们可能具有与众不同的特性。”
Urban解释道，菱形蛋白酶就像是个带门的反应桶，只允许特定蛋白进入，蛋白一旦进入就会和桶中的“剪刀”相互作用，剪切后菱形蛋白酶再将蛋白释放出来。
研究人员在微小的凝胶样液滴中分析菱形蛋白酶的活性，传统上人们用这种液滴替代细胞膜，但这种模拟还不够完善。为了完全评估蛋白酶环境对其功能的作用，他们也在真实的细胞膜中装配菱形蛋白酶及目标蛋白，并用尖端生物物理学技术对这些蛋白在细胞膜和膜替代物中的行为进行了比较。
研究显示，凝胶中的菱形蛋白酶会允许更多蛋白进入，并且在多种位置进行剪切。“这告诉我们这些蛋白酶在人工环境中时，其识别和剪切的精确性下降，”Urban说。“细胞膜明显在上述方面对菱形蛋白酶有重要帮助。”
随后，研究人员使用了一系列蛋白并通过多种途径改变蛋白组成，在此基础上分析活细胞中菱形蛋白酶会对怎样的蛋白进行剪切。他们发现，蛋白剪切并不依赖于特定的氨基酸识别序列，蛋白剪切的关键因素是目标蛋白在水环境中是否不稳定。
对于含有跨膜区域的蛋白来说，尽管其细胞膜外部分比较松散(水环境)，其跨膜片段往往较紧密。“菱形蛋白酶具有水环境内室，如果蛋白跨膜片段在这一环境中松散开，蛋白就会被剪切;如果跨膜片段依然紧密，蛋白就不会被剪切。”Urban解释道。
研究人员指出，这一成果能帮助人们更好的理解一些疾病并开发相应的治疗方法。例如，阿尔茨海默症患者大脑中累积的蛋白就是一种膜蛋白酶的作用目标。
